Посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина. Реакция "трансплантат против хозяина": общие сведения Критерии оценки качества медицинской помощи

Реакция «трансплантат против хозяина » (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода.

Реакция развивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологической активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (антигенная чужеродность реципиента для иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплантированные клетки донора.

Клетками-эффекторами при реакции трансплантат против хозяина являются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является первичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная волчанка, склеродермия и др.) лежат общие механизмы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+-лимфоциты, локализующиеся среди кератиноцитов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса.

Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина

Острая форма реакции трансплантат против хозяина проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преимущественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некролизом и часто ведут к смерти больного.

Хроническая реакции трансплантат против хозяина характеризуется либо генерализованным, либо локализованным поражением кожи и делится по типу высыпаний на лихеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элементы красного плоского лишая, часто располагаются на ладонях и подошвах, но могут быть распространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с неправильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию.

Придатки кожи при этом атрофируются, часто формируется алопеция. Кожа в очагах теряет эластичность, с участками атрофии, гипо- и гиперпигментации.

Острая реакция трансплантат против хозяина характеризуется вакуольной дистрофией базальных клеток эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов, что сочетается с проникновением лимфоцитов в эпидермис и небольшими лимфоцитарными инфильтратами в дерме. Часто отмечается лимфоассоциированный апоптоз кератиноцитов (такие апоптотически измененные кератиноциты лежат рядом в тесном контакте с интраэпидермальными лимфоцитами - сателлитный некроз). При нарастании вакуольной дистрофии происходит отслойка эпидермиса с образованием пузырей. По степени тяжести поражения эпидермиса обычно определяют тяжесть течения РТПХ: при РТПХ I степени возникает вакуольная дистрофия базальных клеток.

II степень характеризуется апоптозом кератиноцитов с массивным проникновением в эпидермис лимфоцитов, а при III степени нарастает периваскулярная инфильтрация лимфоцитов дермы. IV степень РТПХ характеризуется некрозом эпителиоцитов, возникновением паракератоза, а при эпидермальном некролизе - отеком сосочков дермы. Тяжесть кожных проявлений РТПХ обычно прямо зависит от количества инфильтрирующих эпидермис и дерму лимфоцитов.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина . При ранней лихеноидной хронической РТПХ гистологические изменения сходны с таковыми при идиопатическом красном плоском лишае. Отмечаются выраженный гиперкератоз, вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Под эпидермисом формируется инфильтрат, в состав которого входят лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, некоторое количество плазмоцитов и клетки, содержащие пигмент (меланофоры). Отличием этого инфильтрата от инфильтрата при красном плоском лишае является его меньшая плотность и большее разнообразие входящих в его состав клеток (при красном плоском лишае в состав инфильтрата входят в основном лимфоциты).

Поздняя склеротическая фаза хронической реакции трансплантат против хозяина характеризуется гистологической картиной, сходной со склеродермией: формируется атрофия эпидермиса, местами сохраняется вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Атрофии подвергаются и придатки кожи. В дерме нарастает количество меланофоров, отмечаются очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, которые могут располагаться и вокруг придатков кожи. Склеротические изменения захватывают в основном сосочковый слой дермы. В нем изменяется состав коллагеновых волокон, содержание проколлагена I типа увеличивается. Появляются активные фибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты, макрофаги и меланофоры.

В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности илиприобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .

Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:

1) реципиент должен быть толерантным к введенным чужеродным клеткам;

2) трансплантируемые клетки должны обладать иммунологической компетенцией;

3) между клетками донора и реципиента должны существовать антигенные различия.

В эксперименте реакцию оценивают либо по увеличению селезенки илилимфатических узлов , либо по смертности иммунологически инертного реципиента, которому введены лимфоциты генетически отличающегося донора.

Один из вариантов РТПХ - увеличение массы и количества клеток в лимфатическом узле, регионарном к месту введения чужеродных лимфоцитов. Схема постановки реакции представлена на рис. 9.5 .

Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в "опытном" лимфатическом узле к числу клеток в "контрольном" узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.

Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клеток и предшественникиCD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.

Естественные киллеры ,натуральные киллеры (англ. Natural killer cells (NK cells) ) - большие гранулярныелимфоциты , обладающие цитотоксичностью противопухолевых клеток и клеток, зараженныхвирусами . В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класслимфоцитов . NK выполняют цитотоксические ицитокин -продуцирующие функции. NK являются одним из важнейших компонентов клеточноговрождённого иммунитета . NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). Они не имеютТ-клеточных рецепторов , CD3 или поверхностных иммуноглобулинов, но обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей. Около 80% NK несут CD8.

Эти клетки были названными естественными киллерами, поскольку, по ранним представлениям, они не требовали активации для уничтожения клеток, не несущих маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа.

Основная функция NK - уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC 1 и таким образом недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета -Т-киллеров . Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов, таких как папилломавирус и ВИЧ.

Способность NK распознавать «своё» и «чужое» на клетках определяется поверхностными рецепторами. У NK существует сложная система рецепторов , распознающих молекулы собственных клеток организма. Кроме того, NK имеют множество рецепторов кстресс -индуцированным клеточным лигандам, которые свидетельствуют о повреждении клетки. К таким рецепторам относятся естественные рецепторы цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D. Они активируют цитотоксические функции NK.

Цитокиновые рецепторы

Цитокины играют ключевую роль в активации NK. Поскольку эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.

Fc рецепторы

NK, как и макрофаги ,нейтрофилы итучные клетки , несут Fc рецепторы, которые активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом илизировать клетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.

Активирующие и ингибирующие рецепторы

Общая схема. Ингибирующий и активирующий сигналы NK.

Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности NK имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). Эти рецепторы можно разделить на 2 больших семейства:

killer lectin-like receptors (KLRs ) - гомологи рецепторов-лектинов С типа.

killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs ) - рецепторы, содержащиеиммуноглобулин -подобныедомены .

Регуляторные рецепторы, связываясь с неповреждёнными молекулами MHC I , индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK .

Связывание активирующих рецепторов NK со своими лигандами (присутствующими только на повреждённых клетках) активирует цитотоксическую функцию NK.

Реакция «трансплантат против хозяина» - угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» - тяжелая панцитопения.

А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.

3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» - частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30-40%, а среднетяжелой и тяжелой - 10-20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA. Это подтверждает диагноз.

В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.

А. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

Б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.

Реакция «трансплантат против хозяина» — угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» — тяжелая панцитопения.

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ -инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA , больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA , а их дети — гомозиготны.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» — частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30—40%, а среднетяжелой и тяжелой — 10—20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

а. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

Catad_tema Педиатрия - статьи

Хроническая реакция трансплантат против хозяина у детей. Клинические рекомендации.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина у детей

МКБ 10: D89.8

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР528

Профессиональные ассоциации:

Национальное общество детских гематологов и онкологов

Утверждены

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина

Список сокращений

РТПХ – реакция трансплантат против хозяина

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ИК – индекс Карновского

ИЛ – индекс Ланского

BSA – площадь поверхности тела

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ММФ – микофенолата мофетил

ЭКФ –экстракорпоральный фотоферез

ЦсA – циклоспорин А

ИКН – ингибиторы кальциневрина

АсТ - аспартатаминотрансфераза

АлТ – аланинаминотрансфераза

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ЭКГ – электрокардиограмма

УЗИ –ультразвуковое исследование

ФВД – функция внешнего дыхания

КТ- компьютерная томография

ВВИГ – внутривенные иммуноглобулины

Термины и определения

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – вид трансплантации, когда в качестве трансплантата используется гемопоэтические стволовые клетки от родственного или неродственного донора.

Комментарий: существует также аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В отличие от аллогенной, при таком варианте терапии используются собственные, заготовленные заранее, гемопоэтические стволовые клетки.

Гемопоэтические стволовые клетки - Гемопоэтические стволовые клетки- кроветворные стволовые клетки, способные делиться и дифференцироваться в различные популяции зрелых эритроидных клеток (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты и др.); трансплантированные ГСК способны восстанавливать систему кроветворения при ее поражении вследствие болезни или химиотерапии основного заболевания.

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Тест Ширмера - метод исследование слезопродукции, используемый в офтальмологии

1. Краткая информация

1.1 Определение

Хроническая реакция трансплантат против хозяина – мультисистемное алло- и аутоиммунное заболевание, возникающее после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции различных органов.

1.2 Этиология и патогенез

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является тяжелым клинически значимым осложнением после аллогеннои? трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хроническая РТПХ возникает, как правило, на сроках более 3 мес от момента ТГСК и является сложным заболеванием с вовлечением множества органов и систем. Нередко она становится причиной тяжелой инвалидизации пациентов, а также является фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений й на фоне глубокой иммунной дисрегуляции.

Важную роль в патогенезе данного осложнения играет развитие иммунологического конфликта между зрелыми Т-лимфоцитами донора и антиген-презентирующими клетками реципиента. Современное представление о патогенезе хронической? РТПХ выглядит следующим образом: 1) Созревание Т-клеток из донорских клеток-предшественников в тимусе реципиента приводит к дефекту центральной? негативной? селекции; 2) Активация и экспансия Т-клеток, которые распознают и атакуют неполиморфные эпитопы; 3) Формирование аутореактивных клонов на фоне аллореактивности и иммуносупрессии; 4) Постоянная (хроническая) антигенная стимуляция способствует персистенции и усугублению патологического процесса.
В-лимфоциты, наряду с Т-лимфоцитами, вносят значительный вклад в развитие патологического процесса, так как именно они презентируют антигены CD4+ Т-клеткам. .

1.3 Эпидемиология

Встречаемость хронической РТПХ составляет 25-80% на протяжении первых 2-х лет после ТГСК. Даже при трансплантации от HLA-идентичного сиблинга частота хронической РТПХ регистрируется в 40% случаев. 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.

Помимо HLA-несовместимости, факторами высокого риска развития хронической РТПХ являются наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента . Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно . Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток.

Наиболее частыми локализациями патологического процесса являются полость рта (89%), кожный покров (81%), гастроинтестинальный тракт (48%), печень (47%), глаза (47%).

В 60% случаев клинические проявления хронической РТПХ появляются после периода «мнимого» благополучия на фоне ремиссии острой РТПХ. У 13% пациентов хроническая РТПХ трансформируется из проявлений острой РТПХ. В 27% случаев возникает de novo, то есть без предшествующей острой РТПХ .

1.4 Кодирование по МКБ-10

D89.8 – Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

1.5 Классификация

1.5.1 Классификация хронической РТПХ на основании распространенности патологического процесса :

Локализованная форма - поражение кожи и/или функциональные нарушения печени.

Экстенсивная форма – вовлечение в патологический процесс других органов и систем (в дополнение к коже и печени), таких как слизистая ротовой полости, склеры, мышцы, фасции, суставы, гастроинтестинальный тракт, влагалище, легкие и др.)

.5.2Классификация степени тяжести хронической РТПХ *,** . :

Легкая форма хронической РТПХ характеризуется вовлечением 1–2 органов или локализаций (кроме легких), без клинически значимого функционального нарушения (максимально 1 балл во всех пораженных органах).
Умеренная - вовлечение по меньшей мере одного органа или участка с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо трех и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе).
Выраженная - значительная дисфункция (3 балла в каждом органе) либо поражение легких (2 балла и более).

*Тяжесть поражения отдельных органов и систем оценивается по специальной шкале на основании бальной системы (см. приложение Б)

** Вспомогательный материал для определения тяжести хронической РТПХ представлен в приложении Б

2. Диагностика

Жалобы и анамнез

Наличие у пациента любых жалоб, в том числе не являющихся на первый взгляд проблемой ТГСК, должно быть оценено с точки зрения вероятности развития хронической РТПХ, проводящим осмотр врачом.

В начальной стадии заболевания пациент может предъявлять жалобы на сухость и шелушение кожных покровов, сухость и избыточная ломкость волос, преждевременное поседение волос, сухость во рту, чувствительность к приему кислой и острой пищи . Поражение глаз сопровождается жалобами на сухость, зуд и ощущение «песка» в глазах и светобоязнь . При поражении ЖКТ как правило пациенты сильно теряют в весе, могут предъявлять жалобы на анорексию, тошноту, рвоту, нарушения стула . Характерными жалобами при поражении легочной ткани является быстрая утомляемость, одышка при небольшой, ранее преодолеваемой, физической нагрузке. Тугоподвижность суставов, болевой синдром в суставах и мышцах, невозможность выполнения движений в полном объеме могут свидетельствовать о поражении опорно-двигательного аппарата. Женщины перенесшие ТГСК могут иметь жалобы на сухость и болевые ощущения во влагалище.

Помимо описанных выше характерных жалоб, пациент может предъявлять и другие менее специфичные, но в то же время свидетельствующие о тех или иных функциональных проблемах, что также не должно остаться без внимания и оценки с точки зрения течения посттрансплантационных проблем у пациента.

2.2 Физикальное обследование

Физикальный осмотр является важным этапом для постановки диагноза хроническая РТПХ. Уже на начальном этапе осмотра и оценки физического состояния, данные о снижении массы может стать поводом для дальнейшего более углубленного обследования пациента.

При осмотре кожных покровов могут быть выявлены очаги гипер- и гипопигментации, сухость и шелушение кожи. Ранняя фаза поражения кожи может напоминать плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Тяжелое поражение кожи может быть представлено склеродермой, которая нередко приводит к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Возможно развитие алопеции и потеря ногтевых пластинок.

Наличие у пациента склеротических изменений кожи может стать причиной невозможности широкого открытия рта для осмотра. При осмотре полости рта могут быть выявлены гиперкератоидные бляшки и лихеноиды, а также явления стоматита или язвенное поражение.

Осмотр глаз могут быть обнаружены явления блефарита в виде эритемы и отека век, а также явления кератоконъюнктивита, что должно стать поводом для более углубленного обследования и консультации офтальмолога для выявления полного спектра проблем и назначения специфической терапии.

Изменение геометрии суставов и нарушение подвижности или ограничение объема движений может быть следствием не только склеродермии, но и, в более тяжелых случаях, поражения суставов.

При поражении легких возможно появление жесткого дыхания, аускультативные признаки бронхиолита.

При наличие у пациента полисерозитов могут быть выявлены признаки, свидетельствующие о наличие выпота в плевральных полостях, приглушение сердечных тонов при гидроперикардитах, наличие свободной жидкости в брюшной полости.

При гинекологическом осмотре у могут быть обнаружены явления атрофии слизистой влагалища, возможны рубцовые изменения.

Как правило тяжелая хроническая РТПХ является патологическим симптомокомплексом, состоящим из множества проблем. Однако, возможно и изолированное поражение отдельных органов и систем, в связи с чем каждое из перечисленных выше нарушений выявляемых при физикальном обследовании, может являться самостоятельным клиническим проявлением хронической РТПХ.

2 .3 Лабораторная диагностика

Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки функционального состояния печени на основании определения уровней общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП .

Комментарии: Основными диагностическими критериями поражения печени при хронической реакции трансплантат против хозяина являются лабораторные тесты, свидетельствующие о ее функциональном состоянии. Уровень биохимических показателей также является критерием оценки тяжести поражения печени, что соответственно может влиять на степень тяжести хронической РТПХ (см. Приложение Б).

Комментарии : данное исследование должно быть регулярным (1 раз в 14 дней) у пациентов, получающих терапию РТПХ ингибиторами кальциневрина (такролимус, циклоспорин А) с целью своевременной диагностики токсической нефропатии и принятия мер для изменения алгоритма терапии РТПХ.

Рекомендовано измерение концентрации ингибиторов кальциневрина (такролимус, циклосопорин А). Необходимо выполнение 1 раз в 2 недели (не реже 1 раза в 30 дней) для пациентов получающих терапию данной группой препаратов. Данное исследование необходимо для коррекции дозы и обеспечения лечебной концентрации препаратов .

Рекомендовано выполнение общего клинического анализа крови. Оценка состояния гемопоэза является необходимым этапом лабораторной диагностики у пациента с хронической РТПХ. Одним из неблагоприятных факторов течения данного осложнения является тромбоцитопения

Комментарии : Оценка состояния гемопоэза имеет важное значение у пациента с хронической РТПХ, однако не всегда имеет решающее значение, так как почти у 50% пациентов в клинической анализе крови отсутствуют какие-либо изменения.

Анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G .

Комментарии : исследование является необходимым в первую очередь для пациентов, получающих терапию по поводу установленного диагноза РТПХ. Интенсивная иммуносупрессивная терапия является фактором, негативно влияющим на иммунологическую реконституцию. В связи с этим необходим контроль уровня иммуноглобулинов G 1 раз в месяц с целью своевременной диагностики снижения их количества ниже нормы, что должно стать поводом для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов.

2.4 Инструментальная диагностика

Для подтверждения диагноза, либо для дифференциальной диагностики с другими патологическими состояниями, рекомендовано проведение следующих методов инструментальной диагностики:

ФГДС с биопсией слизистой желудка и 12-ти перстной кишки. Эндоскопическое исследование является важным исследованием для оценки состояния слизистой, а также для гистологического подтверждения диагноза и тяжести поражения ЖКТ по биопсийному материалу.

Колоноскопия с биопсией слизистой. При гистологическом исследовании биоптата обнаруживается дегенерация желез, фиброз собственной пластины, субмукозы и серозы.

Оценка ФВД. Поражение легких сопровождается снижением ФОВ и ФЖЕ, а также снижением средней силы выдоха.

Компьютерная томография. Одним из характерных КТ-графических признаков поражения легких в симптомокомплексе хронической РТПХ являются признаки бронхиолита. Со временем возможно появление вторичных изменений в виде фиброза легких.

Исследование глазного дна с помощью щелевой лампы. Зернистость роговицы является характерным признаком патологического процесса в симптомокомплексе хронической РТПХ.

Тест Ширмера. Диагностика степени «сухости» глаза.

Комментарии: Каждый из перечисленных ниже инструментальных методов выполняется для диагностики поражения отдельных органов и систем и в связи с этим результаты, полученные при проведении каждого из них являются достаточными для подтверждения хронической РТПХ и верификации локализации патологического процесса

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Основной целью терапии хронической РТПХ является излечение от данного осложнения.

В ряде случаев у пациентов остается необходимость в длительной (иногда пожизненной) терапии, в связи с чем ставится контроля РТПХ с использованием минимального комплекса иммуносупрессивных препаратов (опций), по возможности без использования глюкокортикостероидов в качестве пролонгированной терапии.

3.1.1 Первая линия терапии хронической РТПХ

В качестве первой линии терапии рекомендовано назначение комбинации ингибиторов кальциневрина и глюкокортикостероидов (метилпреднизолон) .

Комментарии:

Блокаторы кальциневрина (такролимус или циклоспорин А).

Циклоспорин А (ЦсА). Пероральный прием препарата начинается с дозы 3 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 6 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата циклоспорин назначается в дозе 2 мг/(кг?сут) (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).

Такролимус. Пероральный прием препарата начинается с дозы 0,03 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 0,06 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата такролимус назначается в дозе 0,015 мг/кг?сут (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).

Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, в случае клинического улучшения терапия постепенно отменяется после разрешения симптомов. Отмена постепенная в течение 6 недель

после назначения блокаторов кальциневрина необходим контроль концентрации препарата и биохимических показателей (мочевина, креатинин, биллирубин, АлТ, АсТ) для соблюдения терапевтической концентрации и контроля токсичности терапии. Терапевтическая концентрация циклоспорина - 100–400 нг/мл; Терапевтическая концентрация такролимуса - 5–15 нг/мл.

3.1.2 Вторая линия терапии хронической РТПХ

Широкий спектр опций терапии второй линии связан с необходимостью подбора эффективной и безопасной терапии для конкретного пациента.

Причины назначения терапии второй линии:

ухудшения состояния,

манифестации поражения нового органа,

отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии,

невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1мг/кг через 1 месяц

Препараты второй линии терапии:

Комментарии: при назначении ММФ необходимо помнить о высокой вероятности реактивации вирусных инфекций (в первую очередь ЦМВ), а также о возможности развития РТПХ-подобной энтеропатии, клинические и гистологические изменения при которой мимикрируют, то есть могут быть ошибочно расценены как проявления РТПХ.

Комментарии: при развитии цитопении рекомендуется перерыв в терапии до нормализации (или возврата к исходным значениям) показателей крови.

Ппри хронической РТПХ с поражением кожи в виде склеродермы при нечувствительности к блокаторам кальциневрина рекомендовано назначение Сиролимуса в дозировке 0,25-0,5 мг/сут.

Комментарии: При проведении терапии вориконазолом доза сиролимуса должна быть снижена до 0,1 мг/сут

Рекомендовано проведение терапии, направленной на эрадикацию В-клеточной субпопуляции для контроля хронической РТПХ. Режим дозировапния ритуксимаба – 375 мг/м2 х 1 раз в неделю, курс 4 введения .

Р екомендовано назначение низких доз метотрексата 5-10 мг/м2 1 раз в неделю могут при кожной и интестинальной формах хронической [ РТПХ11, 23].

Комментарии: В случае снижении уровня лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл и уровня тромбоцитов ниже 50 тыс/мкл необходимо сделать паузу до нормализации показателей. В дальнейшем доза метотрексата может быть снижена с целью профилактики миелотоксичности.

При бронхолегочном поражении рекомендовано назначение Этанерцепта по схеме: Доза 0,8 мг/кг х 1 раз внеделю.

3.1.3 Иное лечение

Комментарии: Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение. Эффектианость терапии оценивается не ранее 8 процедур ЭКФ.Технология основана на экстракорпоральном ультрафиолетовом облучении мононуклеарной фракции клеток крови после сенсебилизации 8-метоксипсорален. Механизм активности метода заключается в индукции апоптоза нуклеарных клеток, ингибиции продукции провоспалительных цитокинов, увеличение продукции противовоспалительных цитокинов, снижение активации Т-лимфоцитов и индукция дифференцировки предшественников лимфоцитов в сторону Т-регуляторных клеток

При фасциите и поражении слизистой ротовой полости и пищевода рекомендовано проведение торакоабдоминального облучения .

Комментарии: Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение.

3.2 Сопроводительная терапия

Рекомендовано проведение рутиной сопроводительной терапии, направленной в первую очередь на профилактику инфекционных осложнений, риск которых на фоне иммуносупрессивной терапии чрезвычайно высок .

Комментарии: целю лечения является стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.

Наличие иммуносупрессивной терапии даже при отсутсвтии очагов инфекции является поводом для:

Противогрибковой терапии флюконазолом в дозе 4-6 мг/кг

Профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом доза 5 мг\кг

Антибактероиальная терапия антибиотиками широкого спектра действия. Препарат выбора - азитромицин 5 мг/кг.

Препараты внутривенных иммуноглобулинов при снижении уровня иммуноглобулинов сыворотки ни же 4 г/л. Разовая доза - 400 мг/кг

4. Реабилитация

Хроническая РТПХ часто приводит к ограничению функции пациента. Таким больным рекомендовано ограничение физических нагрузок. Разрешается проведение лечебной физкультуры, направленной на профилактику контрактур суставов, дыхательной гимнастики. Отдых и восстановительные процедуры возможно проводить в санаториях той же географической полосы, где проживает пациент. Инсоляция, загар, купание в открытых водоемах противопоказаны. Врач-реабилитолог прописывает индивидуальную программу восстановительного лечения, в которую могут входить – лечебная физкультура, массаж, плавание, физиотерапия, кинезитерапия, психотерапия, музыкотерапия и прочее.

Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.

Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:

Тест двигательных навыков Брунинкса- Озерецкого,

Стабилометрическое исследование,

Динамометрия.

Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:

Моторную коррекцию двигательных навыков,

Развитие равновесия и координации,

Повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,

Повышение уровня проприорецепции.

Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.

Диспансерное наблюдение за пациентом с хронической РТПХ предполагает работу врача в кооперации со следующими службами:

клинико-диагностической лабораторией,

отделением функциональной диагностики,

консультирующими специалистами,

отделением ЛФК и массажа,

отделением физиотерапии,

отделом психологической поддержки,

Алгоритм применения медицинских услуг – при поступлении пациента первостепенным является осмотр врачом ТГСК с модификацией спектра обследований для каждого конкретного пациента.

В качестве обязательных обследований для пациентов с хронической РТПХ в процессе диспансерного наблюдения являются –

общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, СОЭ),

развернутый биохимический анализ (включающий показатели функции почек и печени, электролиты, липидограмму, ЛДГ)

общий анализ мочи,

анализ крови на сывороточные иммуноглобулины G,

коагулограмма;

ЭКГ, УЗИ брюшной полости и почек, малого таза (для девочек), УЗИ щитовидной железы, ФВД (при изменениях на ФВД показано проведение КТ легких),

Консультирующие специалисты: окулист, стоматолог, эндокринолог, гинеколог, гастроэнтеролог, психолог, реабилитолог.

Потребность в консультации пациента другими специалистами и лабораторно-диагностические методы определяет врач-гематолог индивидуально для каждого больного.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с хронической РТПХ не разработано. Единственной профилактической опцией является подбор адекватной сдерживающей терапии с по-возможности максимально безопасный профилем.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

	Наименовапние исхода	Характерстика исхода
	Восстановление здоровья	Полное исчезновение всех симптомов, отсутствие остаточных явлений хронической РТПХ.
	Выздоровление с полным восстановлением физиологического процесса или функции	Полное исчезновение всех симптомов, могут иметь место остаточные явления, астения и т.д.
	Выздоровление с частичным нарушением физиологического процесса, функции или потерей части органа	Практически полное исчезновение всех симптомов, но имеют место остаточные явления в виде частичных нарушений отдельных функциональных нарушений
	Ремиссия	Полное исчезновение клинических, лабораторных и инструментальных признаков хронической РТПХ при необходимости проведения поддерживающей терапии.
	Улучшение состояния	Уменьшение выраженности симптоматики без излечения при сохранении необходимости проведения поддерживающей терапии.
	Стабилизация	Отсутствие как положительной, так и отрицательной динамики в течении хронического заболевания

Требования к диетическим назначениям и ограничениям

При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии пациентам рекомендуется низкобактериальная диета.

При развитии гипотрофии и нарушений питания врачом-нутрициологом предполагается использование следующих схем нутритивной поддержки и коррекции нутритивного статуса (соответственно исходным показателям нутритивного статуса и состоянию гастроинтестинального тракта):

Нормальный исходный нутритивный статус.

Нутритивная поддержка и коррекция не производится

Нутритивная недостаточность .

Назначается гиперкалорическая полимерная лечебная смесь (при переносимости)

Назначается изокалорическая полимерная лечебная смесь (при непереносимости гиперкалорической)

Назначается олигомерная лечебная смесь (при имеющихся нарушениях переваривания/всасывания)

Тканевой дисбаланс (скрытая белково-энергетическая недостаточность или скрытое ожирение). Показатели мышечной массы и соматического пула белка снижены относительно относительно высоких значений жировой масссы тела

Избыточная масса тела или ожирение

Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии	Значение
Выполнен биохимический анализ крови (при первичной диагностке)	да/нет
Выполнен обиохимический анализ крови с определением общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП(при первичной диагностке)	да/нет
Выполнено анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G	да/нет
Проведено определение концентрации ингибиторов кальциневрина для пациентов получающих терапию данной группой препаратов	да/нет
Проведена патогенетическая терапия	да/нет
Проведена сопроводительная терапия	да/нет
Проведен курс реабилитации	да/нет

Список литературы

Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al.,eds. Bone marrow transplantation. Boston: Blackwell scientific publications; 1994; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200

Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200

Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64

Sullivan K.M., Agura E., Anasetti C., et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone-marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250-259

Shulman H.M, Sullivan K.M., Weiden P.L. Chronic graft versus host syndrome in man – A long-term clinopathologic study of 20 Seattle patient. Am J Med 1980; 69: 204-217

Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, e t al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2005; 11:945-955

Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5

Vogelsang G.B. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454

Akpek G., Chinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51

Pavletic S, Lee S, Socie G, et al. Chronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51

Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S, et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 1-17

Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-238

Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М.: МИА, 2003

Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, et al. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:32-39

Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone MarrowTransplant. 1999;24:517-520

Mayer J, Krejci M, Doubek M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2005;35:699-705

Jedlickova Z, Burlakova I, Cook A, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitors for treatment of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;43(Suppl):123

Marty FM, Lowry CM, Cutler CS, et al. Voriconazole and sirolimus coadministration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:552-559

Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. Com- bination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus- host disease. Bone Marrow Transplant. 2002;30:327-329

Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 mono- clonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2004;104:2603-2606

Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric mono- clonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9:505-511

Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid- refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2006;108: 756-762

de Lavallade H, Mohty M, Faucher C, Furst S, El Cheikh J, Blaise D. Low-dose methotrexate as salvage therapy for refractory graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematolog- ica. 2006;91:1438-1440

Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Am J Hematol. 2007;82:45-52

Apisarnthanarax N,Donato M,Korbling M, et al.Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. Bone Marrow Transplant. 2003;31:459-465

Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Treating refractory chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. Bone Marrow Transplant. 2003;31:291-294

Couriel DR, Hosing C, Saliba R, et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. Blood. 2006;107:3074-3080

Dall’Amico R, Messina C. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease. Ther Apher. 2002;6:296-304

Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroidresistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 2005;35:1187-1193

Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. Blood. 2002;100:941-947

Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P, et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroidrefractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. Blood. 2000;96:2426-2431

Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR, et al. Total lym- phoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 1993;11:75-76

Bredeson C, Rumble R.B., Varela N.P., et al. Extracorporeal photopheresis in management of graft-versus-host disease. Curr Oncol, Vol 21: e310-325

Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Обоснование сопроводительной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях; Медпрактик, Москва 2006, стр 109-118

Приложение А1. Состав рабочей группы

Румянцев Александр Григорьевич - Генеральный директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Масчан Алексей Александрович - Заместитель генерального директора по научной работе, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий (ИГИКТ), доктор медицинских наук, профессор

Балашов Дмитрий Николаевич – заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доктор медицинских наук

Скворцова Юлия Валериевна – заместитель заведующего отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кандидат медицинских наук

Конфликт интересов отсутствует.

Гематологи 14.01.21

Педиатры 14.01.08

Врачи общей практики 31.08.54

Терапевты 31.08.49

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
		Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
		Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
	нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм применения лекарственных средств при хронической РТПХ.

В случае развития хронической РТПХ после ее правильного диагностирования назначается терапия в зависимости от степени поражения: при лимитированном процессе возможно только местное лечение или один базовый препарат (например, такролимус или циклоспорин), но при экстенсивном поражении обязательна комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) по нижеприведенному плану:

Ингибиторы кальцинуреина (ЦсA или такролимус) + преднизолон в дозе 1 мг/кг (не более) 2 недели, в случае клинического улучшения - переход на альтернирующий курс (0,5 мг/кг через день) и постепенная отмена после разрешения симптомов (длительность отмены – минимум 6 недель). Хроническая РТПХ чувствительна к невысоким дозам стероидов.

В случае ухудшения состояния, манифестации поражения нового органа, отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии, невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1 мг/кг через 2 месяца терапии - применение микофенолята мофетила в дозе 40 мг/кг в качестве 3-го компонента терапии.

При наличии прогностически неблагоприятных симптомов (поражение более 50% кожных покровов, наличие лейкоплакии, тромбоцитопении менее 100 тыс/мкл, повышения билирубина выше 30 мкмоль/л) обязательно изначальное проведение тройной иммуносупрессии (стероиды, ИКН, ММФ).

При поражении суставов и/или легких перспективным является применение циклофосфамида в дозе 200-400 мг/м2 еженедельно (доза и кратность варьируют в зависимости от гемопоэза).

Во всех случаях комбинированной терапии хронической РТПХ длительность лечения должна составлять от 3 до 6 мес, редукция иммуносупрессии начинается с ухода от стероидов, далее при отсутствии повторной манифестации РТПХ проводится постепенная отмена ИКН (на 10% в неделю), последним отменяется ММФ – через месяц от окончания приема ИКН при отсутствии отрицательной динамики.

При прогрессировании симптомов на фоне тройной иммуносупрессии – замена циклоспорина А, либо добавление сиролимуса. Изолированное поражение кожи – показание к проведению экстракорпорального ЭКФ;

При присоединении бронхо-облитерирующего поражения легких – рационально использование комбинированной иммуносупрессии с добавлением этанерцепта 0,8 мг/кг еженедельно либо метотрексата 10 мг/м2 еженедельно. Возможно применение циклофосфамида и экстракорпорального фотофереза.

При развитии экстенсивного поражения показан экстракорпоральной фотохимиотерапии ЭКФ

При резистентных формах в настоящее время допустимо применение Ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 №4 еженедельно с последующим переходом на ежемесячное введение;

Наличие фасциита и поражения слизистых пищевода – показание к проведению торако-абдоминального облучения (поля облучения – от подбородка до середины бедер) в дозе 2 Гр. После облучения на протяжении двух недель отменяют прием ММФ (риск агранулоцитоза).

Таблица П 3. Шкала оценки степени поражения при хронической реакции трансплантат против хозяина

	0 баллов	1 балл	2 балла	3 балла
Индекс Карновского (ИК). Индекс Ланского (ИЛ)	ИК или ИЛ = 100%	ИК или ИЛ = 80%-90%	ИК или ИЛ = 60%-70%	ИК или ИЛ <60%
Процент вовлеченной площади кожных покровов (BSA)	Нет симптомов	<18% BSA с признаками заболевания, но без склеротических изменений	19–50% BSA или поверхностные склеротические изменения	>50% BSA или глубокие склеротические изменения или нарушение мобильности, язвенные поражения
Полость рта	Нет симптомов	Незначительные симптомы, но без ограничения возможности перорального приема пищи	Умеренные проявления с признаками заболевания и частичным ограничением перорального приема	Выраженные симптомы с признаками заболевания и выраженным ограничением перорального приема
	Нет симптомов	Легкая сухость или асимптоматическое течение сухого кератоконъюнктивита	Умеренная сухость с частичным нарушением ежедневной активности (капли более 3 раз в день), без нарушения зрения	Выраженная сухость или неспособность работать вследствие поражения глаз либо потеря зрения вследствие сухого кератоконъюнктивита
	Нет симптомов	Дисфагия, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе или диарея без значительной потери массы тела(<5%)	Симптомы ассоциированы с незначительной либо умеренной потерей массы тела (5–15%)	Симптомы ассоциированы со значительной потерей массы тела >15%.
	Нормальная	Повышение билирубина, щелочной фосфатазы, AСT или AЛT более двух норм	Билирубин >51,3 мкмоль/л (3 мг/дл) или билирубин, ферменты -2–5?норм	Билирубин или ферменты >5?норм
объем форсированного выдоха за 1 с функция внешнего дыхания - шкала	Нет симптомов объем форсированного выдоха за 1 с >80% или функция внешнего дыхания=1–2	Незначительные симптомы (одышка при подъеме по лестнице) объем форсированного выдоха за 1 с 60–79% или функция внешнего дыхания=3–5	Умеренные симптомы (одышка при ходьбе по плоскости) объем форсированного выдоха за 1 с 40–59% или функция внешнего дыхания=6–9	Выраженные симптомы (одышка в покое; требующая кислорода) объем форсированного выдоха за 1 с <39% или функция внешнего дыхания=9–12
Суставы и фасции	Нет симптомов	Легкая тугоподвижность рук или ног, нормальная или несколько сниженная активность движений, не влияющая на ежедневную активность	Тугоподвижность рук или ног,либо контрактуры суставов, эритема вследствие фасциита	Контрактуры со значительным снижением активность движений и выраженным ограничением ежедневной активности
Гениталии	Нет симптомов	Незначительные проявления при осмотре, без влияния на коитус и минимальный дискомфорт при гинекологическом обследовании	Умеренные проявления при осмотре с незначительной диспареунией или дискомфортом при гинекологическом обследовании	Выраженные симптомы (стриктуры, лабиагглютинация с язвенным поражением) и сильная боль при коитусе либо невозможность влагалищной пенетрации

Таблица П4

Определение тяжести хронической РТПХ на основании данных, полученных из шкалы оценки степени поражения при хронической реакции «трансплантат против хозяина» (см. приложение I).

Приложение В. Информация для пациентов

Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) является одним из клинически значимых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Терапия хронической РТПХ является длительным процессом и не всегда заканчивается выздоровлением. В таких случаях пациенту длительно (иногда пожизненно) проводится иммуносупрессивная терапия после подбора максимально эффективного лечения с минимальным (насколько это доступно) профилем побочных эффектов.

Помимо иммуносупрессивной терапии проводится также длительная сопроводительная терапия, направленная на профилактику инфекционных осложнений. Дополнительные терапевтические меры могут меняться в зависимости от проблем, которые есть у пациента, и задач, которые ставятся на перспективу.

Оказание медицинских услуг пациентам с хронической РТПХ проводится как в амбулаторно-поликлинических, так и стационарных условиях, в зависимости от задач, которые ставятся на том или ином этапе наблюдения/лечения.

В большинстве случаев именно амбулаторный режим наблюдения явяется достаточным для оказания услуги. Однако, в некоторых случаях госпитализация в стационар является абсолютно необходимой, в частности в тех случаях, когда принимается решение о терапии, проведенгие которой невозможно (или не может быть адекватно) выполнить амбулаторно.

С открытием феномена иммунологической толерантности перед иммунологами и трансплантологами открылся весьма перспективный путь преодоления тканевой несовместимости. Однако уже с первых шагов работы над этой проблемой исследователи столкнулись с осложнением, получившим название реакция -трансплантат против хозяина (РТПХ).

Это явление было обнаружено, когда в эксперименте состояние толерантности стали создавать по отношению к иммунокомпетентным клеткам, в частности, к клеткам костного мозга. Трансплантация кроветворной ткани была обусловлена чисто практическим требованием, связанным с лечением лучевой болезни, при которой кроветворная ткань угнетается чрезвычайно глубоко. Попытки трансплантации костномозговой ткани эффекта не дали, причем нередко после этой операции больной быстро погибал при явлениях резчайшего подавления иммунной защиты организма.

Попытка введения клеток костного мозга в эмбриональном периоде с целью выработки к ним состояния иммунологической толерантности привела к тому, что большинство новорожденных животных в период 2-4 недель после рождения погибало при явлениях резкого отставания в физическом развитии, поносов, дерматитов и кровоизлияний во внутренние органы. У таких животных отмечались также спленомегалия, то есть увеличение селезенки, поражение печени и лимфоидной ткани, иммунодепрессия.

Поскольку наиболее ярким внешним симптомом этой болезни был карликовый рост животных, она получила название рантинг или болезнь рант. У взрослых особей при пересадке костного мозга отмечались все те же симптомы, кроме, разумеется, карликового роста, и заболевание также неизбежно заканчивалось гибелью организма.

Создавалось впечатление, что трансплантат становился иммуноагрессивным и «отторгал» организм хозяина, откуда и произошло название РТПХ.

Было установлено, что для возникновения РТПХ необходимо соблюдение ряда условий:

1. Трансплантат должен обладать иммунологической активностью, так как РТПХ - это иммунная агрессия. Поскольку клетки иммунной системы весьма обильно разбросаны по организму, а некоторые органы представляют собой их массивное скопление, оказалось невозможным индуцировать состояние толерантности в отношении следующих тканей (а следовательно, и их трансплантировать): костный мозг, лимфоидная ткань, селезенка, печень, тимус. Столь строгие ограничения в пересадке органов и тканей резко сужают возможности трансплантологии.

2. Реципиент должен быть чужеродным в антигенном отношении для иммунологически активного трансплантата, поскольку в любом иммунном процессе необходима антигенная несовместимость. К сожалению, это условие, естественно, соблюдается практически при любой аллогенной трансплантации, поскольку лишь в случае пересадки органов и тканей между монозиготными близнецами оно будет нарушено, а это встречается крайне редко.

3. Реципиент должен обладать определенной иммунологической инертностью, то есть его иммунная защита в силу тех или иных причин должна быть подавлена, он должен быть неспособен отторгать трансплантированные клетки агрессора, иначе эти клетки будут разрушены раньше, чем успеют агрессию осуществить. Другими словами, развитие реакции трансплантат против хозяина должно опередить развитие реакции хозяин против трансплантата.

Существует несколько форм этой иммунологической инертности хозяина:

1. Реципиент иммунологически инертен вследствие незрелости иммунной системы (у эмбрионов или новорожденных развитие болезни рант). Таким образом, создание иммунологической толерантности к иммунокомпетентным клеткам в процессе эмбриогенеза невозможно.

2. Иммунологическая инертность реципиента вызвана летальным облучением. У такого пациента трансплантированная кроветворная ткань приживается, некоторое время оказывает на пораженного радиацией благоприятное действие, спасая его от последствий лучевой болезни, а затем убивает его посредством РТПХ. Таким образом, пересадка костного мозга людям, пораженным смертельными дозами ионизирующей радиации, а также страдающих лейкозами, при которых резко подавлен иммунитет и извращена деятельность собственного костного мозга, во-первых, требуют соблюдения ряда условий (лейкозы), а, во-вторых, ее успех весьма проблематичен.

3. Если при введении клеток костного мозга животному в процессе эмбриогенеза болезнь рант не развилась, а возникло состояние иммунологической толерантности, введение аналогичных клеток такому взрослому животному немедленно вызовет развитие РТПХ, так как именно к этим клеткам организм толерантен и потому не способен с ними бороться. Создается порочный круг: толерантность, делая организм иммунологически инертным к данному антигену, обуславливает развитие РТПХ со стороны клеток, содержащих этот антиген.

Действенных средств борьбы с РТПХ пока не найдено. Чтобы прекратить эту реакцию, необходимо усилить процесс отторжения агрессивного трансплантата, то есть вызвать РХПТ, сведя таким образом на нет саму цель трансплантации.

Таким образом, и на этом направлении перед трансплантологией стоят весьма серьезные препятствия.