Профилактическое применение антиретровирусных препаратов у новорожденных. InternetСкорая помощьМедицинский портал Профилактика при крайне высоком риске перинатальной передачи ВИЧ
Описание
Прозрачный, светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.
Состав
Активное вещество: зидовудин 50,0 мг/5 мл.
Вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированной Е965, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат, сахарин натрий Е954, ароматизатор клубничный, ароматизатор белый сахар, вода очищенная.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ: J05AF01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия:
Зидовудин является противовирусным средством, обладающим высокой активностью in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина монофосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.
Клиническая вирусология:
Изучение взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину in vitro и клиническим ответом на терапию продолжается. Испытания на чувствительность in vitro не были стандартизированы, поэтому результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. Пониженная чувствительность in vitro к зидовудину отмечалась в изолятах ВИЧ от пациентов, получавших длительные курсы терапии препаратом Ретровир. Имеющиеся данные говорят о том, что на ранней стадии ВИЧ-заболевания частота и степень снижения чувствительности in vitro заметно уступают данным показателям на стадии прогрессирующего заболевания.
Снижение чувствительности, обусловленное появлением устойчивых к зидовудину штаммов, ограничивает клиническую пользу монотерапии зидовудином. Полученные в ходе клинических исследований данные в отношении конечных точек свидетельствуют о том, что применение зидовудина, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или залцитабином, приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Было доказано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином в сравнении с двойной комбинацией дает дополнительный эффект, проявляющийся как замедление прогрессирования заболевания и улучшение выживаемости.
Проводятся исследования in vitro по изучению противовирусной активности комбинаций антиретровирусных препаратов. Клинические исследования и исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Кроме того, существует клиническое доказательство того, что использование комбинации зидовудина и ламивудина задерживает появление резистентности к зидовудину у пациентов, не получавших ранее антиретровирусной терапии.
In vitro не отмечалось антагонизма противовирусной активности зидовудина в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (тестирование проводилось для абакавира, диданозина, ламивудина и а-интерферона).
Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) хорошо изучено и происходит в результате постепенного накопления до 6 специфических мутаций в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219 обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации аналогов тимидина в отдельности не вызывают перекрестную резистентность высокого уровня к другим нуклеозидам, что позволяет применять для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
В проводившемся в США клиническом исследовании ACTGO76 были получены результаты, свидетельствующие об эффективности лекарственного средства Ретровир в снижении количества случаев передачи ВИЧ-1 от матери плоду (уровни заболеваемости: 23% - в группе плацебо, 8% - в группе зидовудина) при применении (100 мг пять раз в сутки) у ВИЧ-положительных беременных женщин (с 14-й по 34-ю неделю беременности), а также у рожденных у них младенцев (2 мг/кг каждые 6 часов) до достижения 6- недельного возраста. В менее продолжительном проводившемся в Таиланде в 1998 году клиническом исследовании CDC при применении одного препарата Ретровир (внутрь 300 мг два раза в сутки), начиная с 36-й недели беременности и заканчивая родами, также отмечалось снижение частоты наследственной передачи ВИЧ (уровни заболеваемости: 19% - в группе плацебо, 9% - в группе зидовудина). Эти данные, а также опубликованные результаты исследования, в ходе которого сравнивались режимы дозирования зидовудина, направленные на профилактику наследственной передачи ВИЧ, свидетельствуют о том, что менее продолжительная терапия матери (начиная с 36-й недели беременности) уступает по эффективности более продолжительной (с 14-й по 34- ю неделю) в плане снижения перинатальной передачи ВИЧ.
Фармакокинетика
Взрослые Всасывание
Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляла 60-70%. В ходе исследования биоэквивалентности средние показатели в равновесном состоянии (CV%) Cmax, Cmin и AUC, полученные у 16 пациентов, принимавших таблетки зидовудина по схеме 300 мг два раза в сутки, составили, соответственно, 8,57 (54%) мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 (96%) мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 (40%) ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл).
Распределение
В исследованиях, в ходе которых Ретровир вводился внутривенно, среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,1 часа, среднее значение общего клиренса - 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения - 1,6 л/кг.
У взрослых среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме через 2-4 часа после введения составило около 0,5. Имеющиеся данные говорят о том, что зидовудин проникает через плаценту в околоплодную жидкость и кровь плода. Зидовудин выявляется в семенной жидкости и грудном молоке.
Связывание с белками плазмы относительно низкое (34-38%), лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания, представляется маловероятным.
Метаболизм
Зидовудин в основном выводится путем печеночной конъюгации с образованием неактивного глюкуронированного метаболита. 5’-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется как в плазме, так и в моче и составляет примерно 50-80% от полученной дозы препарата, которая выводится почками. 3’-амино-3’-деокситимидин идентифицирован как метаболит зидовудина при внутривенном введении.
Выведение
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на существенную роль канальцевой секреции в его выведении.
Дети
Всасывание
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема дозы зидовудина 120 мг/м2 и дозы 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл), соответственно. При применении у детей в дозах 180 мг/м2 четыре раза в сутки отмечавшиеся показатели системной экспозиции (24-часовая AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время») 40,0 ч*мкмоль или 10,7 ч*мкг/мл) были схожи с показателями у взрослых при применении в дозах 200 мг шесть раз в сутки (40,7 ч*мкмоль или 10,9 ч*мкг/мл).
Распределение
При внутривенном введении среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,5 часа, а среднее значение общего клиренса - 30,9 мл/мин/кг.
У детей среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме варьировало в пределах 0,52 - 0,85 через 0,5-4 часа при пероральном введении и составило 0,87 через 1-5 часов после проведения 1-часовой инфузии. При проведении длительной внутривенной инфузии среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме в равновесном состоянии составило 0,24.
Метаболизм
Основным метаболитом является 5"-глюкуронид. При внутривенном введении 29% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 45% - в виде глюкуронида.
Выведение
Почечный клиренс зидовудина намного превосходит клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной канальцевой секреции.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности, снижению клиренса и более продолжительному периоду полувыведения у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.
Беременность
Фармакокинетические свойства зидовудина изучались в ходе исследования с участием восьми женщин на третьем триместре беременности. По мере увеличения срока беременности признаки накопления препарата не отмечались. Фармакокинетические свойства зидовудина при применении у беременных и небеременных женщин схожие. В связи с пассивным проникновением лекарственного средства через плаценту концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.
Пациенты пожилого возраста
Данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов пожилого возраста отсутствуют.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс зидовудина после приема внутрь составлял около 50% от такового у здоровых добровольцев без нарушения функции почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение неактивного глюкуронида зидовудина увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Имеются ограниченные данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Показания к применению
Лекарственные формы Ретровир для приема внутрь показаны для применения в составе комбинированной противовирусной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.
Химиопрофилактика препаратом Ретровир показана ВИЧ-положительным беременным женщинам (при сроке беременности более 14 недель) для предотвращения трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду и для первичной профилактики ВИЧ- инфекции у новорожденных.
Способ применения и дозировка
Ретровир назначается врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг:
Дети с массой тела 9 кг и более, но менее 30 кг:
Дети с массой тела 4 кг и более, но менее 9 кг:
Дозы для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду:
Беременным женщинам в сроке более 14 недель беременности рекомендуется назначать Ретровир внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родового акта и родоразрешения Ретровир следует вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении одного часа, после чего следует проводить продолжительную внутривенную инфузию со скоростью 1 мг/кг/ч до момента зажима пуповины.
Новорожденным показано назначение Ретровир в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель (например, новорожденному с массой тела 3 кг необходимо вводить 0,6 мл раствора для приема внутрь каждые 6 часов). При невозможности ввести препарат новорожденным перорально, Ретровир следует вводить путем внутривенной инфузии в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.
Ввиду необходимости введения раствора для приема внутрь в малых объемах, следует тщательно рассчитывать дозы для новорожденных. Для точного дозирования в комплект для новорожденных входит шприц объемом 1 мл.
В случае запланированного кесарева сечения начинать проведение инфузии следует за 4 часа до операции. В случае ложных родовых схваток следует прекратить вводить Ретровир инфузионно и возобновить пероральное введение.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны кроветворения:
У пациентов, у которых уровень гемоглобина или количество нейтрофилов снижается до клинически значимых показателей, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Следует исключить другие потенциальные причины анемии или нейтропении. При отсутствии альтернативных методов лечения необходимо рассмотреть возможность снижения дозы нетровир или приостановки терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась и специфических данных не получено. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения препаратом Ретровир.
Пациенты с нарушением функции почек
При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из- за снижения глюкуронизации, в связи с этим, может потребоваться коррекция дозы, однако по причине большой вариабельности экспозиции зидовудина у пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени, дать точных рекомендаций по режиму дозирования не представляется возможным. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата, в частности на нежелательные реакции со стороны кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения) и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз (см. раздел «Меры предосторожности»),
Противопоказания
Лекарственные формы Ретровир для перорального применения противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью к зидовудину или любому другому компоненту препарата.
Лекарственные формы Ретровир для перорального применения не показаны пациентам с аномально низким числом нейтрофилов (менее 0,75 × 109/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 75 г/л).
Ретровир противопоказан к применению у новорожденных с гипербилирубинемией, требующей лечения методами, отличными от фототерапии, а также у новорожденных с уровнем трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.
Побочное действие" type="checkbox">
Побочное действие
Нежелательные реакции, возникающие при лечении Ретровир, одинаковы у детей и взрослых.
К наиболее серьезным неблагоприятным побочным реакциям относятся анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Указанные реакции развиваются чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (в особенности при низком резерве костного мозга по состоянию на начало лечения) и у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100/мм3. В этом случае может понадобиться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).
Нейтропения также отмечалась чаще у пациентов с пониженным уровнем нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 по состоянию на момент начала терапии препаратом Ретровир.
Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто – тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.
Со стороны метаболизма и питания: редко - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.
Психические расстройства: редко - тревога, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто - одышка; редко - кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит; пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - нарушения функции печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии; нечасто - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.
Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.
Общие и местные реакции: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
Результаты как плацебо-контролируемых, так и открытых клинических исследований говорят о том, что частота случаев тошноты и других часто отмечавшихся неблагоприятных побочных реакций устойчиво снижается в течение первых нескольких недель применения лекарственного средства Ретровир.
Нежелательные реакции, возникающие при применении Ретровир для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании в целом неблагоприятные клинические реакции и отклонения в результатах лабораторных показателей, отмечавшиеся у женщин в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Вместе с тем случаи анемии легкой и умеренной степени тяжести до родов чаще имели место в группе женщин, получавших зидовудин.
В этом же исследовании концентрации гемоглобина у детей, получавших лечение препаратом Ретровир по данному показанию, были немного ниже, чем в группе плацебо, однако переливание крови не потребовалось. Анемия разрешалась в течение 6 недель после завершения применения Ретровир. Другие неблагоприятные клинические реакции и отклонения результатов лабораторных тестов, отмечавшиеся в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Данные о возможных отдаленных последствиях воздействия Ретровир как in utero , так и после рождения, отсутствуют.
Случаи лактатацидоза (порой летального), связанного, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина (см. раздел «Меры предосторожности»).
Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что наиболее заметно в области лица, конечностей и ягодиц. Пациенты, получающие Ретровир, должны регулярно опрашиваться и осматриваться на предмет выявления признаков липодистрофии. При выявлении таких признаков Ретровир следует отменить (см. раздел «Меры предосторожности»).
В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Меры предосторожности»),
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может проявляться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунические инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).
Отмечались случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с общепризнанными факторами риска, такими как далеко зашедшая стадия ВИЧ-инфекции или длительная кАРТ. Частота возникновения данного нежелательного явления неизвестна (см. раздел «Меры предосторожности»).
Передозировка
Симптомы
Кроме зарегистрированных нежелательных эффектов, таких как утомляемость, головная боль, рвота и эпизодически отмечавшиеся гематологические нарушения, особые симптомы или признаки острой передозировки зидовудина выявлены не были. Сообщалось о случае приема неустановленного количества зидовудина с отмечавшимися впоследствии показателями концентрации препарата в сыворотке, соответствующими передозировке свыше 17 г; при этом краткосрочные клинические, биохимические и гематологические осложнения не наблюдались.
Лечение
Необходимо тщательное наблюдение за проявлением токсичности у пациентов (см. раздел «Побочное действие») и оказание необходимой поддерживающей терапии.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5’-глюкуронида зидовудина.
Меры предосторожности
Не смотря на то, что было доказано, что эффективная вирусная супрессия на фоне антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск передачи не может быть исключен. Следует соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами.
Ретровир не является лекарством от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У пациентов, получающих Ретровир или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.
Следует избегать совместного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения
Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения Ретровир, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичная по отношению к нейтропении) могут встречаться у пациентов, получающих Ретровир. Эти реакции встречаются чаще при применении высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов, имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, в особенности при развернутых стадиях ВИЧ-инфекции (см. раздел «Побочное действие»).
Во время приема лекарственного средства Ретровир необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции обычно рекомендуется контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. С учетом общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, с интервалом 1-3 месяца.
Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 × 109/л, суточная доза Ретровир может быть уменьшена до восстановления показателей крови; в качестве альтернативы, восстановление показателей крови может быть достигнуто путем краткосрочного (2-4 недели) перерыва в лечении. Восстановление функции костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего Ретровир в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы Ретровир, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (см. раздел «Противопоказания»).
Лактатацидоз
Случаи лактатацидоза, связанного, как правило, с гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина. К ранним симптомам (симптоматической гиперлактатемии) относятся доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области живота), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).
Для лактатацидоза характерна высокая летальность; он может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.
Развитие лактатацидоза отмечалось, как правило, после одного-двух или более месяцев терапии.
Применение зидовудина следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии, метаболическом ацидозе / лактатацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или при быстро увеличивающемся уровне трансаминаз.
С осторожностью необходимо применять зидовудин у пациентов (особенно у страдающих ожирением женщин) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска болезни печени и стеатоза печени (включая отдельные лекарственные препараты и алкоголь). В отдельную группу риска могут входить пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.
Пациенты, подверженные высокому риску, должны находиться под тщательным наблюдением.
Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия
Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов могут вызывать митохондриальные повреждения различной степени, что наиболее выражено при приеме ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных новорожденных, которые внутриутробно и/или в постнатальном периоде подвергались воздействию аналогов нуклеозидов; данные сообщения в основном касались режимов терапии, содержащих зидовудин. Основными побочными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Как правило, данные побочные реакции были временными. Также поступали редкие сообщения об отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). В настоящее время неизвестно, являются ли данные побочные реакции обратимыми. Возможность подобных реакций следует рассматривать в отношении любого ребенка, подвергшегося в период внутриутробного развития воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов, у которого наблюдаются тяжелые клинические проявления неясной этиологии, в особенности, неврологические нарушения. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Липоатрофия
Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что обусловлено митохондриальной токсичностью. Частота и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной накопленной дозой. Данная потеря жира, которая наиболее заметна в области лица, конечностей и ягодиц, может быть необратимой после переключения на режим терапии, не содержащий зидовудин. Во время терапии зидовудином и зидовудин- содержащими препаратами (Комбивир и Тризивир) следует проводить регулярное обследование пациентов на предмет возникновения признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии необходимо переключение на альтернативную терапию.
Изменение массы тела и метаболических параметров
В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены факты, свидетельствующие о связи повышения уровня липидов в крови с лечением, в то время как значимые доказательства того, что набор массы тела связан с конкретным лечением, отсутствуют. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с принятыми руководствами в области лечения ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической картиной.
Болезнь печени
Показатели клиренса зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени без цирроза схожи с показателями у здоровых добровольцев, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с болезнью печени в степени от умеренной до тяжелой выработать особые рекомендации по дозированию не представляется возможным ввиду наблюдаемой большой вариабельности показателей экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у данных пациентов не рекомендуется.
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. При одновременном назначении антивирусных препаратов для лечения гепатита В или С смотрите также инструкции по их применению.
У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при проведении комбинированной антиретровирусной терапии частота случаев нарушения функции печени возрастает. Такие пациенты должны наблюдаться с соблюдением требований стандартной медицинской практики. При наличии признаков ухудшения заболевания печени следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения данных пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала кАРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической оппортунистической инфекции или ее остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы начала кАРТ. Наиболее значимыми примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (Р. carinii ). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Поступали также сообщения об аутоиммунных нарушениях (например, о случаях болезни Грейвса) на фоне иммунной реактивации; однако время их начала является более вариабельным и может иметь место через много месяцев после начала лечения. Пациентов следует предостеречь против одновременного применения лекарственных средств без назначения врача (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы не следует принимать данное лекарственное средство.
Применение у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени
См. раздел «Способ применения и дозировка».
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались в особенности у пациентов с развернутой ВИЧ-инфекцией и/или при длительной кАРТ. При болях и ломоте в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений пациентам следует обратиться за медицинской помощью.
Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исходя из ограниченных данных, совместное применение зидовудина и рифампицина приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%+34%. Это может привести к частичной либо полной потере эффективности зидовудина. Следует избегать совместного применения рифампицина и зидовудина (см. раздел «меры предосторожности»).
Комбинация зидовудина и ставудина in vitro является антагонистичной, поэтому следует избегать совместного клинического применения этих препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106% (от 100 до 170%). У пациентов, получающих оба препарата, должна тщательно контролироваться гематологическая токсичность.
Наблюдается умеренное повышение (28%) максимальной концентрации зидовудина (Сmах) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
При одновременном применении Ретровир с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, однако у одного пациента был отмечен высокий уровень. Следует контролировать концентрацию фенотоина в плазме крови при применении этой комбинации.
Атоваквон : зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атоваквона. Однако фармакокинетические данные показывают, что атоваквон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидированный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно, что применение зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки в течение трех недель одновременно с атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии приведет к увеличению частоты побочных реакций, связанных с повышением концентрации зидовудина в плазме крови. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон при одновременном применении с зидовудином увеличивают AUC зидовудина при соответствующем снижении его клиренса. Поскольку имеющиеся данные ограничены, клиническая значимость указанных данных неясна; вместе с тем, если зидовудин применяется одновременно с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления возможных признаков токсичности зидовудина. Сообщалось об усугублении рибавирин-индуцированной анемии на фоне применения зидовудина в составе режима терапии ВИЧ-инфекции, точный механизм данного явления неясен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина ввиду повышенного риска анемии не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»). Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в составе режима кАРТ при имеющейся анемии. Это представляется особенно важным применительно к пациентам с зидовудин- индуцированной анемией в анамнезе.
Комбинация Ретровир, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином для системного применения, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Если такая комбинация представляется необходимой, следует уделять повышенное внимание мониторированию функции почек и гематологических показателей; при необходимости дозы препаратов снижают.
Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций на зидовудин при совместном применении с котримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.
При применении таблеток кларитромицина всасывание зидовудина уменьшается. Данный эффект может быть устранен раздельным назначением зидовудина и кларитромицина с интервалом не менее 2 часов.
В отсутствии исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.
Применение при беременности и лактации
Беременность
Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также данные клинических исследований у беременных женщин. Было показано, что применение зидовудина беременными женщинами, а также последующее лечение новорожденных снижает частоту случаев передачи ВИЧ от матери к ребенку.
Имеется большое количество данных о применении зидовудина беременными женщинами (более 3000 исходов беременностей при применении препарата в первом триместре и более 3000 исходов беременностей при применении препарата во втором и третьем триместрах), указывающее на отсутствие тератогенной токсичности. Ретровир может использоваться во время беременности в случае клинической необходимости. Основываясь на большом количестве полученных данных, можно сделать вывод о том, что тератогенное действие у людей маловероятно.
В исследовании на животных были выявлены свидетельства репродуктивной токсичности, связанной с применением зидовудина. Активный ингредиент Ретровира может ингибировать клеточную репликацию ДНК. В одном из исследований на животных было показано то, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость полученных данных не ясна. Было продемонстрировано, что зидовудин проникает через плацентарный барьер у человека.
Митохондриальная дисфункция: было продемонстрировано in vitro и in vivo, что аналоги нуклеотидов и нуклеозидов вызывают митохондриальные повреждения различной степени. Получены сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных новорожденных, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали аналоги нуклеотидов (см. раздел «Меры предосторожности»).
Фертильность
Зидовудин не влияет на детородную функцию у самцов и самок крыс, получающих 450 мг/кг/сутки перорально. Нет данных о влиянии Ретровир на детородную функцию женщин. У мужчин прием Ретровир не влияет на количество сперматозоидов, их морфологию и подвижность.
Лактация
После введения разовой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам схожие показатели концентрации препарата наблюдались в грудном молоке и в сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи ВИЧ.
Влияние на способность управлять автомобилем/ другими механизмами
Влияние Ретровир на способность управлять автомобилем/механизмами не изучалось. Кроме того, неблагоприятное влияние на эти способности не может быть спрогнозировано, исходя из фармакологических свойств препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем/ механизмами, следует иметь в виду клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций на Ретровир.
Форма выпуска
Раствор для приема внутрь 50 мг/5 мл.
Флакон из жёлтого стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащённым устройством контроля вскрытия. Один флакон вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Срок годности
2 года. После вскрытия флакона - 30 дней.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Производитель
ГлаксоСмитКляйн Инк, Канада / GlaxoSmithKline Ink., Canada
7333, Миссиссага Роуд, Миссиссага, Онтарио, L5N 6L4, Канада/ 7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.
За дополнительной информацией обращаться по адресу
Представительство ООО «GlaxoSmithKline Export Limited» (Великобритания) в Республике Беларусь.
Минск, ул. Воронянского 7А, офис 400.
Тел.: + 375 17 213 20 16; факс + 375 17 213 18 66.
Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ
Ретровир раствор - инструкция по применению
Регистрационный номер:
Торговое наименование препарата: Ретровир ® / Retrovir ® .
Международное непатентованное наименование: зидовудин / zidovudine.
Лекарственная форма:
раствор для приема внутрь.Состав
В 5 мл препарата содержится:
Описание
Прозрачный светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство.
Код АТХ: J05AF01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно.
Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную -полимеразу ДНК человека.
Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких как ламивудин, диданозин, -интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток.
Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в позициях 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.
В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.
Исследования in vitro
зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Фармакокинетика
Всасывание
Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70%. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C ss max) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C ss min) в плазме при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).
Биоэквивалентность
Было показано, что по показателю площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) раствор зидовудина для приёма внутрь биоэквивалентен капсулам зидовудина.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%.
Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.
Метаболизм
5"-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.
Выведение
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м 2 и 180 мг/м 2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) соответственно.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системное воздействие зидовудина (AUC) увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5"-глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5"-глюкуронида зидовудина усиливается.
При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует коррекции дозы препарата.
Беременность
Фармакокинетические параметры зидовудина у беременных женщин не изменяются, признаков кумуляции зидовудина не отмечается.
Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.
Показания к применению
Фертильность
Нет данных о влиянии препарата Ретровир ® на детородную функцию женщин. У мужчин прием препарата Ретровир ® не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.
Беременность
Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Ретровир ® можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду
Применение препарата Ретровир ® после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ.
Отдаленные последствия применения препарата Ретровир ® у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Беременные женщины должны быть об этом информированы.
Беременные женщины, предполагающие применение препарата Ретровир ® во время беременности для профилактики вертикальной передачи ВИЧ, должны быть информированы о риске заражения плода, несмотря на проводимую терапию.
Лактация
Так как зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, во время приема препарата Ретровир ® женщины не должны кормить грудью. Способ применения и дозы
Препарат Ретровир ® предназначен для приема внутрь.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 500 или 600 мг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии. Доза 1000 мг в сутки, разделенная на несколько приемов, применялись в рамках клинических исследований. Эффективность доз в диапазоне ниже 1000 мг/сутки для лечения или профилактики ассоциированной с ВИЧ-инфекцией неврологической дисфункции неизвестна.
Дети
Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 18 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии. Эффективность доз в диапазоне ниже 720 мг/м 2 /сутки (примерно 18 мг/кг 2 раза в сутки) для лечения ассоциированной с ВИЧ-инфекцией неврологической дисфункции неизвестна. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).
Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг
Рекомендуемая доза составляет 24 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир ® и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения.
Пациенты с нарушением функции почек
При тяжелых нарушениях функции почек рекомендуемая доза препарата Ретровир ® составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5"-глюкуронида зидовудина.
Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Ретровир ® составляет 100 мг каждые 6-8 часов.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения
Адекватная коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена препарата Ретровир ® - может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения (в случае снижения концентрации гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества лейкоцитов до 0,75-1,0 * 10 9 /л).
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин
Новорожденным показано назначение препарата Ретровир ® в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могут принимать раствор препарата Ретровир ® внутрь, необходимо назначение препарата Ретровир ® внутривенно.
Инструкция по использованию дозирующего шприца
Прилагаемый дозирующий шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата Ретровир ® , раствор для приема внутрь.
- Снимите крышку с флакона.
- Вставьте прилагаемый адаптер в горлышко флакона, придерживая флакон
- Вставьте дозирующий шприц в отверстие адаптера.
- Переверните флакон.
- Потянув за поршень дозирующего шприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
- Переверните флакон горлышком вверх, извлеките шприц из адаптера.
- Осторожно поместите шприц в рот, за щеку, проглотите препарат, медленно надавливая на поршень шприца. Не надавливайте на поршень слишком сильно, раствор может попасть на заднюю стенку глотки и вызвать удушье.
- Повторите процедуры 3?7 до получения полной дозы.
- Не оставляйте шприц во флаконе, после использования тщательно промойте дозирующий шприц и адаптер чистой водой.
- Плотно закройте флакон крышкой.
Профиль нежелательных явлений при приёме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Частота встречаемости нежелательных явлений
Со стороны кроветворения и лимфатической системы
Часто: анемия (которая может потребовать проведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает при приёме высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результате может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развития нейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом лечения количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточный уровень витамина В12 были низкими.
Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый, анорексия. Перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны центральной и периферической нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.
Со стороны психической сферы
Редко: тревога, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка.
Редко: кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, боли в животе, диарея.
Нечасто: метеоризм.
Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.
Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы
Часто: повышение уровня билирубина и активности ферментов печени.
Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Нечасто: сыпь, кожный зуд.
Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы
Редко: учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы
Редко: гинекомастия.
Общие и местные реакции
Часто: недомогание.
Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения.
Редко: озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
Нежелательные реакции, возникающие при применении препарата Ретровир ® для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
Беременные женщины хорошо переносят препарат Ретровир ® в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир ® . Передозировка
Симптомы
Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.
Лечение
Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5"-глюкуронида зидовудина. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.
Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).
Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако он включает группы препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.
Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для лечения пневмоцистной пневмонии. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Интервал между приёмами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (С max до 28%) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин : при одновременном применении препарата Ретровир ® с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.
Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.
Рифампицин: комбинация препарата Ретровир ® с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Таким образом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовудином.
Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир ® , особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.
Комбинация препарата Ретровир ® , особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития нежелательных реакций на препарат Ретровир ® . Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови, при необходимости снижают дозы препаратов.
Поскольку у некоторых пациентов, даже несмотря на терапию препаратом Ретровир ® , могут развиваться оппортунистические инфекции, то необходимо рассмотреть назначение профилактической антимикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозоле, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций при совместном применении препарата Ретровир ® с этими препаратами. Особые указания и меры предосторожности при применении
Лечение препаратом Ретровир ® должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. После вскрытия флакона хранить не более 28 дней при температуре не выше 30°С.
Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения препарата Ретровир ® с препаратами безрецептурного отпуска и о том, что применение препарата Ретровир ® не предотвращает заражение ВИЧ при половом контакте или инфицированную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.
Экстренная профилактика при вероятном заражении
Согласно международным рекомендациям (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США, июнь 1998 г.), при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированным материалом (кровь, другие жидкости) необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию препаратами Ретровир ® и Эпивир ® . В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.
Симптомы, которые принимают за побочные реакции терапии препаратом Ретровир ® , могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием препарата Ретровир ® часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.
Ретровир ® не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлением иммунитета. Ретровир ® снижает риск развития оппортунистических инфекций. Данные по риску развития лимфом на фоне применения препарата ограничены.
Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения
Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения препарата Ретровир ® , но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир ® , но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у пациентов, получающих Ретровир ® , особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.
Во время приема препарата Ретровир ® у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (при неистощенных резервах костномозгового кроветворения) нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко, поэтому общие анализы крови могут выполняться реже, в зависимости от общего состояния пациента (один раз в 1-3 месяца).
Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0*10 9 /л, суточная доза препарата Ретровир ® должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир ® отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Ретровир ® в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы препарата Ретровир ® , при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом
Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии препаратом Ретровир ® , так и при применении препарата Ретровир ® в составе комбинированной терапии. Клиническими признаками этих осложнений могут быть слабость, анорексия, внезапная необъяснимая потеря в весе, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ).
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, особенно с факторами риска заболеваний печени. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Препарат Ретровир ® следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности, которая может включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
Перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и в отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию.
До настоящего времени все препараты из класса ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ассоциировались с одним или более специфическим нежелательным явлением, связанным с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.
Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, играют важную, возможно потенцирующую роль.
Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидов и глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры? цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (P. Carinii ). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.
Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С
Сообщалось о нарастании рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим антиретровирусной терапии, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние препарата Ретровир ® на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги). Форма выпуска
Раствор для приема внутрь, 50 мг/5 мл, 200 мл.
По 200 мл во флаконе из желтого стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащенным устройством контроля вскрытия. Один флакон вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска
По рецепту. Производитель
"ГлаксоСмитКляйн Инк."/ GlaxoSmithKline Ink. Канада, L5N 6L4, Онтарио, г. Миссисога, Миссисога Роад Норт, 7333/7333, Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
"ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед" / ViiV Healthcare UK Limited Великобритания, TW8 9GS Миддлсекс, Брентфорд, Грейт Вест Роуд 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom За дополнительной информацией обращаться:
ЗАО "ГлаксоСмитКляйн Трейдинг" 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5, Бизнес-Парк "Крылатские холмы"
Класс заболеваний
Клинико-фармакологическая группа
- Не указано. См. инструкцию
Фармакологическое действия
- Противовирусное
Фармакологическая группа
- Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Раствор для инфузий Ретровир (Retrovir)
Инструкция по медицинскому применению препарата
- Показания к применению
- Форма выпуска
- Фармакокинетика препарата
- Противопоказания к применению
- Побочные действия
- Способ применения и дозы
- Передозировка
- Особые указания при приеме
- Условия хранения
- Срок годности
Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых; снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.
Форма выпуска
раствор для инфузий 200 мг/20 мл; флакон (флакончик) 20 мл, коробка (коробочка) 5;
Фармакокинетика
Средний T1/2, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 ч, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. 5′-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая выводится через почки. При в/в введении препарата образуется метаболит 3′ амино?3′-дезокситидимин.
У детей в возрасте старше 5–6 мес фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60–74% (в среднем - 65%). После приема внутрь раствора Ретровира в дозе 120 мг/м2 поверхности тела и 180 мг/м2 уровень средней равновесной максимальной концентрации составляет 4,45 и 7,7 мкМ (или 1,19 и 2,06 мкг/мл). После в/в инфузии в дозе 80 мг/м2, 120 мг/м2 и 160 мг/м2 она соответственно составляет 1,46, 2,26 и 2,96 мкг/мл. Средний T1/2 и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5′- глюкуронид. После в/в введения 29% дозы препарата выделяется в неизмененном виде с мочой и 45% дозы - в виде глюкуронида. У новорожденных младше 14 дней наблюдается снижение биодоступности, снижением клиренса и удлинением T1/2.
Через 2–4 ч после перорального приема у взрослых ие глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0,5, а у детей через 0,5–4 ч - 0,52–0,85. У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Зидовудин проходит через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов.Обнаруживается в сперме и грудном молоке (после однократного приема в дозе 200 мг средняя концентрация в молоке соответствует таковой в сыворотке). Связывание препарата с белками плазмы - 34–38%.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100%; Т1/2 значительно нарушается. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.
При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации (требует корректировки дозы).
Использование во время беременности
Ранее 14 нед беременности применение возможно только, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к компонентам препарата, нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 · 109/л); снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст (до 3 мес).
С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;
>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: >1/10000–1/1000 - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: >1/10 - головная боль; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.
Со стороны респираторной системы: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.
Со стороны органов ЖКТ: >1/10 - тошнота; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и ее придатков: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.
Со стороны мочевыводящей системы: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.
Прочие: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
При в/в введении в течение 2–12 нед наиболее часто возникают: анемия, лейкопения, нейтропения.
При проведении профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду у детей наблюдается снижение содержания гемоглобина. Анемия исчезает через 6 нед после завершения терапии.
Способ применения и дозы
В/в (раствор для инфузий), путем медленной инфузии в разведенном виде в течение 1 ч. Раствор вводят только до тех пор, пока больные не смогут принимать препарат внутрь.
Разведение
Раствор для в/в инфузии необходимо развести перед введением. Необходимую дозу (см. ниже) раствора добавляют в 5% раствор глюкозы для в/в введения и смешивают с ним, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Такие растворы остаются стабильными в течение 48 ч при температуре 5 °C и 25 °C.
Поскольку антимикробный консервант отсутствует в растворе Ретровира, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением; неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора его следует вылить.
Взрослым и детям старше 12 лет - 1–2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при в/в введении Ретровира обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и доза зидовудина 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) при приеме внутрь. Эффективность более низкой дозы в лечении или профилактике ВИЧ-ассоцированных неврологических осложнений и злокачественных опухолей неизвестна.
Детям от 3 мес до 12 лет. Сведения о применения Ретровира для в/в инфузии у детей недостаточны. Препарат назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м2 каждые 6 ч (320–640 мг/м2/сут). Дозы препарата между 240–320 мг/м2 в сутки в 3–4 приема сопоставимы с дозами от 360 мг/м2 до 480 мг/м2 в сутки в 3 4 приема при приеме внутрь, однако насколько они эффективны, в настоящее время не установлено.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Беременным женщинам, начиная с 14 нед беременности до начала родов рекомендуется назначать Ретровир внутрь. Во время родов Ретровир назначается в/в в дозе 2 мг/кг в виде инфузии в течение 1 ч, а затем в виде непрерывной инфузии в дозе 1 мг/кг/ч до тех пор, пока на пуповину не будет наложен зажим.
Новорожденным Ретровир назначается внутрь, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в в дозе 1,5 мг/кг в виде инфузии в течение 30 мин каждые 6 ч.
При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 1 мг/кг 3–4 раза в сутки внутривенно. Эта доза эквивалентна суточной дозе зидовудина 300–400 мг при приеме внутрь, рекомендованной для этой категории пациентов. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется доза зидовудина 100 мг каждые 6–8 ч.
Передозировка
Симптомы: усталость, головная боль, рвота, изменения показателей крови (очень редко).
Лечение: симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ неэффективны для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - глюкуронида.
Взаимодействия с другими препаратами
Ламивудин умеренно повышает Cmax зидовудина (на 28%), но не изменяет AUC. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Пробенецид снижает глюкуронизацию и повышает Т1/2 и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и зидовудина в присутствии пробенецида снижается.
Рибавирин является антагонистом зидовудина (следует избегать их комбинации).
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34% (клиническое значение этого изменения не известно).
Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина; снижает концентрацию фенитоина в крови (при одновременном назначении необходим контроль уровня фенитоина в плазме).
Парацетамол, аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина (конкурентно ингибируют глюкуронизацию или подавляют микросомальный метаболизм в печени). К таким комбинациям следует подходить с осторожностью.
Комбинация Ретровира с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами (особенно при неотложной помощи) - пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином - повышает риск возникновения побочных реакций Ретровира (необходим контроль функции почек, показателей крови и снижение доз, если потребуется).
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
Меры предосторожности при приеме
При печеночной недостаточности при необходимости проводят корректировку дозы и/или увеличивают интервал между введениями.
При снижении уровня гемоглобина до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л) или уменьшении количества лейкоцитов до 0,75–1 · 109/л изменяют дозировку препарата или отменяют его.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых пациентов (следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови).
Особые указания при приеме
Раствор для инфузий нельзя вводить в/м.
Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Ретровиром препаратов безрецептурного отпуска и о том, что применение Ретровира не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или зараженную кровь. Необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности.
Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции, у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Ретровир снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.
Беременные женщины, у которых проводится профилактика передачи ВИЧ плоду должны быть проинформированы о риске заражения плода несмотря на проводимую терапию.
Анемия (обычно наблюдается через 6 нед от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 нед после начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200–1500 мг/сут), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.
В период лечения Ретровиром у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем - ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костно-мозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, 1 раз в 1–3 мес (в зависимости от общего состояния пациента).
Если содержание гемоглобина уменьшается до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75–1,0 · 109/л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир необходимо отменить на 2–4 нед. до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 нед, после чего Ретровир в сниженной дозировке следует назначить повторно. У детей при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (несмотря на снижение дозы Ретровира).
Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, как при моно-, так и при многокомпонентной терапии Ретровиром. Риск развития этих осложнений возрастает у женщин. Во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени ретровир следует отменить.
При решении вопроса о возможности управления автомобилем следует учитывать вероятность развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.
Применение препарата для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду способствует снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Отдаленные последствия этой профилактики неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Следует проинформировать об этом беременных женщин.
Условия хранения
Список Б.: При температуре не выше 30 °C.
Срок годности
Принадлежность к ATX-классификации:
J Противомикробные препараты для системного применения
J05 Противовирусные препараты для системного применения
J05A Противовирусные препараты прямого действия
J05AF Нуклеозиды — ингибиторы обратной транскриптазы
По возможности постнатальную профилактику следует начинать в первые 6 часов после рождения. Зидовудин вводят перорально или - при наличии нарушений со стороны ЖКТ - внутривенно. В Германии длительность курса пероральной стандартной профилактики сократили с шести до двух (четырех) недель (Vocks-Hauck, 2001).
Профилактика при повышенном риске перинатальной передачи ВИЧ (многоплодные роды, преждевременные роды)
При многоплодных родах новорожденным рекомендуется проводить профилактику зидовуди-ном в течение 4 недель при отсутствии дополнительных факторов риска. Недоношенные новорожденные помимо зидовудина должны получить невирапин: одну дозу, если мать получила невирапин во время родов, или две дозы, если мать невирапин не получала. Если от приема не-вирапина матерью до рождения ребенка прошло менее часа, ребенок должен получить первую дозу невирапина в первые 48 часов после рождения (Stringer, 2003). Если мать принимала не-вирапин в составе комбинированной схемы АРТ, дозу для новорожденного нужно удвоить до 4 мг/кг в связи с возможной индукцией ферментов. Кроме того, новорожденные должны получить расширенную профилактику зидовудином по схеме для недоношенных (см. выше) длительностью от четырех (Ferguson, 2008) до шести (CDC, 2008a) недель.
Профилактика при крайне высоком риске перинатальной передачи ВИЧ
У новорожденных с дополнительными факторами риска рекомендуется комбинированная профилактика зидовудином в сочетании с ламивудином. Факторами очень высокого риска являются преждевременное излитие околоплодных вод, амнионит, высокая вирусная нагрузка у матери перед родами, отсутствие профилактики перинатальной передачи ВИЧ, режущая травма ребенка во время кесарева сечения, а также аспирация геморрагической амниотической жидкости из ЖКТ или дыхательных путей ребенка. При наличии дополнительных факторов риска рекомендуется назначать новорожденным комбинированную профилактику зидовудином и ла-мивудином, а также две дозы невирапина. Однако данных по фармакокинетике антиретрови-русных препаратов у новорожденных крайне мало.
Профилактика в случаях, когда мать не получала ППМР во время беременности и в родах
Комбинированную профилактику зидовудином в сочетании с ламивудином нужно начинать в первые 6-12 часов после рождения ребенка. Кроме того, рекомендуется перинатальная профилактика невирапином. Если ВИЧ-инфекция у матери диагностирована только после родов, комбинированная профилактика, начатая в первые 48 часов после рождения, намного эффективнее, чем монопрофилактика, начатая только после третьих суток (частота вертикальной передачи 9,2% по сравнению с 18,4%; Wade, 1998). Однако даже позднее начало профилактики зидовудином лучше, чем полное отсутствие профилактики (риск перинатального инфицирования 18,4% по сравнению с 26,6%) (см. таблицу 15.6). Даже совсем позднее начало постнатальной профилактики (> 3 дней) принесет пользу.
Дальнейшие исследования профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных
Обзор исследований фармакокинетики у новорожденных приведен в таблице 15.7 (Ronkavilit, 2001 и 2002; Mirochnik, 2005; Blum, 2006; Chadwick, 2008; Hirt, 2008). Для постоянного совершенствования антиретровирусного лечения ВИЧ-инфекции у беременных и антиретровирусной профилактики перинатальной передачи ВИЧ необходимо тщательно регистрировать все клинические данные. В США действует Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности, который помогает отслеживать все возможные тератогенные эффекты антиретровирусных средств на основе сообщений о пороках развития Таблица 15.7. Исследования антиретровирусной профилактики у новорожденных Сокращение Торговое название Средняя суточная доза Наиболее частые побочные эффекты Исследования AZT Ретровир®2 мг/кг 4 раза в сутки 2 мг/кг 2 раза в сутки; затем 2 мг/кг 3 раза в сутки - недоношенным <35 недель гестации с 15-го дня; недоношенным <30 недель гестации с 29-го дняАнемия, нейтропения Митохондриопатия при применении в комбинации с ламивудином(P)ACTG 076, 316, 321, 353, 354, 358; HIVNET 012 III PACTG 331(PI)3TC Эпивир®2 мг/кг 2 раза в сутки новорожденным (в возрасте <30 дней)Нарушения со стороны ЖКТ, рвота, в комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрий. Нельзя применять у недоношенныхPACTG 358FTC Эмтрива1 мг/кг сразу после рождения или 2 мг/кг через 12 часов после рождения; 3 мг/кг (новорожденным в возрасте <3 мес)Нарушения со стороны ЖКТ МитохондриопатияANRS12109 Исследование фармако-кинетики GileadddI Видекс®50мг/м2 2 раза в сутки, начиная с 14-го дня жизниДиарея, панкреатит, в комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 239, 249; HIV-NATd4T Зерит®0,5 мг/кг 2 раза в сутки (новорожденным в возрасте <30 дней)В комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 332, 356; HIV-NATABC Зиаген®2-4 мг/кг однократно (в возрасте <1 мес) и 8 мг/кг 2 раза в сутки (в возрасте >1 мес)Реакция гиперчувствительности, митохондриопатия, лактацидозPACTG 321TDF Вирид4 мг/кг сразу после рождения, а также в 3-й и 5-й дни 13 мг/кг после родов (в рамках исследования)Остеопения, нефротоксичностьNCT00120471, HPTN 057; ANRS12109NVP Вирамун®2-4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней или 120 мг/м2 однократно, затем 3,5-4 мг/кг 2 раза в сутки или 120 мг/м2 2 раза в сутки (максимальная доза 200 мг 2 раза в сутки)Сыпь, гепатотоксичность, гиперби-лирубинемияPACTG 316, 356, HIVNET012NFV Вирасепт®40-60 мг/кг 2 раза в сутки (в рамках исследования), у новорожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ: в особенности диареяPACTG 353, 356 PENTA 7RTV Норвир®350-450 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <4 недель (в рамках исследования)Гипербилирубинемия, Нарушения со стороны ЖКТ, в особенности тошнотаPACTG 345, 354LPV/r Калетра®300/75 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ, в особенности диареяPACTG P 1030 IMPAACTG P1060 (P)ACTG - (Pediatric) AIDS Clinical Trials Group исследования в области СПИДа (у детей). HIV-NAT - HIV-Netherlands Australia Thailand R- Объединение медицинских учреждений, проводящих клинические Сотрудничество по проведению исследова-
ний в области ВИЧ-инфекции в Нидерландах, Австралии и Таиланде. Примечание: за исключением зидовудина для применения у доношенных новорожденных, остальные препараты в указанных дозах применялись только в рамках исследований. По возможности, препараты, которые не одобрены для применения у новорожденных, следует использовать только в рамках клинических исследований. и других отклонениях у новорожденных, чьи матери принимали антиретровирусные препараты во время беременности: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405
|
|
Лекарственная форма
Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл
Состав
5 мл раствора содержат
активное вещество – зидовудин 50 мг,
вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированный, глицерин, кислота лимонная безводная1, натрия бензоат, натрия сахарин, ароматизатор клубничный, ароматизатор «белый сахар», вода очищенная.
1 – вместо кислоты лимонной безводной может использоваться кислоты лимонной моногидрат
Описание
Прозрачный бледно-желтый раствор с характерным клубничным запахом.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.
Код АТХ J05AF01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика у взрослых
Всасывание
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность составляет 60-70 %. Средняя равновесная максимальная Css max и Css min после приема внутрь раствора зидовудина в дозе 5мг/кг каждые 4 часа составляют 7.1 и 0.4 мкМ (или 1.9 и 0.1 мкг/мл), соответственно.
Распределение
Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме крови составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 часа этот показатель равен 0,52-0,85. Зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и в грудном молоке. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 34-38 %, соответственно, конкурентное связывание с другими препаратами по механизму замещения не предполагается.
Метаболизм
5"-глюкуронид является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится через почки.
Выведение
Средний период полувыведения, средний общий клиренс и объем распреде-ления составляют 1.1 часа, 27.1 мл/мин/кг и 1.6 л/кг, соответственно.
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции.
Фармакокинетика у детей
Всасывание
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %.
После приема внутрь раствора зидовудина в дозе 120 мг /м2 поверхности тела и 180 мг/ м2 уровень Css max составляет 1.19 мкг/ мл (4.45 мкМ) и 2.06 мкг/мл (7.7мкМ), соответственно.
Введение доз на уровне 180 мг/м2 4 раза в сутки детям оказывало такое же системное воздействие (24 ч AUC 40,0 ч*мкм или 10,7 ч*мкг/мл), что и введение доз на уровне 200 мг 6 раз в сутки взрослым (40,7 ч*мкм или 10,9 ч*мкг/мл).
Распределение
При внутривенном введении, средний конечный период полувыведения из плазмы составлял 1,5 часа, а общий клиренс составлял 30,9 мл/мин/кг.
У детей среднее соотношение уровней концентрации зидовудина в спинно-мозговой жидкости/плазме варьирует от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часа после перорального введения дозы (при пероральном лечении) и составляет 0,87 через час после внутривенной инфузии (при внутривенном лечении). В течение непрерывной внутривенной инфузии средний равновесный коэффициент концентрации в спинно-мозговой жидкости/плазме составил 0,24.
Метаболизм
Основным метаболитом является 5"-глюкуронид. После внутривенного введения дозы, 29% дозы обнаруживались в моче в неизменном виде, а 45% выводились в виде глюкуронида.
Выведение
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции. У новорожденных в возрасте младше 14 дней жизни наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней жизни фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.
Беременность
Фармакокинетические свойства зидовудина были изучены в исследовании, в котором приняли участие 8 женщин, находящихся на 3-м триместре беременности. По мере развития беременности, доказательные данные о накоплении лекарственного препарата отсутствовали. Фармакокинетические свойства зидовудина были аналогичными с небеременными женщинами. Аналогично пассивному проникновению лекарственного вещества сквозь плаценту, уровни концентрации зидовудина в плазме крови детей при рождении были равны уровням концентрации в плазме матерей при родах.
Исследований по изучению фармакокинетики у пациентов старше 65 лет не проводилось.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышена на 50 % по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.
Нарушение функции печени
Фармакокинетические данные у пациентов с нарушением функции печени ограничены.
Фармакодинамика
Ретровир - противовирусный препарат, высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Дальнейшее фосфорилирование зидовудина-монофосфата до зидовудина ди- и трифосфата (ТФ) катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно.
Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до дифосфатного, а затем до трифосфатного производного катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно.
Зидовудина трифосфат (ТФ) действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование вирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина-ТФ в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина-ТФ за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за α-полимеразу клеточной ДНК человека. Ретровир не обладает антагонизмом в отношении других противовирусных препаратов (ламивудин, диданозин, интерферон-альфа, абакавир).
Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых
Снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от ВИЧ-позитивных беременных женщин к плоду
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Ретровир должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.
Взрослые и подростки весом более 30 кг
Эффективны 2 схемы профилактики.
1. Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать препарат Ретровир внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (по 100 мг 5 раз в сутки). Во время родов препарат Ретровир назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа, затем необходимо продолжить внутривенную инфузию в дозе 1 мг/кг/час до момента наложения зажима на пуповину. Новорожденным назначается Ретровир внутрь в виде раствора в первые 12 часов после рождения вплоть до 6 недели из расчета 2 мг/кг каждые 6 часов.
Учитывая необходимость введения малых объемов раствора, следует соблюдать осторожность при расчете доз, предназначенных для введения новорожденным. Необходимо использовать подходящий размер дозирующего шприца для точного определения дозы. Если новорожденные не могут получать препарат Ретровир внутрь, им необходимо назначать Ретровир в виде 30-минутных внутривенных инфузий в дозе 1.5 мг/кг массы тела каждые 6 часов.
Инструкция по применению
Используйте вложенный в упаковку шприц-дозатор для более точного дозирования.
1. Откройте флакон и отложите крышку
2. Закрепите пластиковый адаптер у горлышка флакона, крепко удерживая флакон
3. Плотно вставьте дозирующий шприц в адаптер
4. Переверните флакон
5. Оттяните поршень шприца и наберите первую часть рекомендованной Вам дозы
6. Переверните флакон и отсоедините шприц от адаптера
7. Введите все количество препарата в ротовую полость непосредственно из шприца по направлению к внутренней поверхности щеки, медленно продвигая поршень шприца к его основанию. Данная манипуляция позволит Вам проглотить раствор, не вызывая затруднений с глотанием. Не нажимайте на поршень слишком сильно и не вводите препарат слишком быстро по направлению к задней стенке глотки, так как это может привести к возникновению кашлевого рефлекса.
8. Повторите шаги 3 – 7 до момента, пока вся рекомендованная доза не будет принята
9. Не оставляйте шприц во флаконе. Выньте адаптер и шприц из флакона и тщательно промойте их в чистой воде. Убедитесь, что шприц и адаптер высохли до момента их повторного использования.
10. Тщательно закройте флакон крышкой
Почечная недостаточность
При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта, может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Ретровир составляет 100 мг каждые 6-8 часов.
Печеночная недостаточность
Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, предполагают возможную кумуляцию зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать корректировки дозы препарата, но в связи с ограниченными данными отсутствуют конкретные рекомендации для данной категории пациентов. Если контроль уровня зидовудина в плазме невозможен, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата, такие как развитие побочных реакций со стороны органов кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения) и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз в каждом конкретном случае.
Побочные реакции со стороны органов кроветворения
Изменение в дозировании или отмена препарата Ретровир может потребоваться у пациентов, у которых содержание гемоглобина уменьшается (до 7.5-9.0 г/дл (4.65-5.59 ммоль/л)) или количество нейтрофилов падает до клинически значимого уровня (до 0.75-1.0 х 109/л). Другие возможные причины анемии или нейтропении, должны быть исключены. Снижение дозы или прерывание терапии препаратом Ретровир следует рассматривать при отсутствии альтернативных методов лечения.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения в показателях периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение перед началом и во время лечения препаратом.
Побочные действия
Профиль побочных эффектов схож у взрослых и детей.
Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000).
Очень часто
Головная боль
Тошнота
Анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз препарата Ретровир (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже 100/ мм3; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата Ретровир или его отмена; частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения.
Головокружение, общее недомогание
Рвота, боли в области живота, диарея
Повышение уровня билирубина и печеночных ферментов
Миалгия
Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга)
Метеоризм
Кожная сыпь, кожный зуд
Миопатии
Лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения
Аплазия красного ростка
Молочнокислый ацидоз в отсутствиие гипоксемии
Анорексия
Бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления,
судороги
Кардиомиопатия
Пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит
Выраженная гепатомегалия со стеатозом
Пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенное потоотделение
Учащенное мочеиспускание
Гинекомастия
Озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы
Беспокойство, депрессия
Очень редко
Апластическая анемия
После нескольких недель терапии частота возникновения тошноты и других
наиболее распространенных побочных реакций на Ретровир уменьшается.
Побочные реакции, возникающие при применении препарата Ретровир для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду
Существует тенденция развития легкой и умеренной анемии, которую следует контролировать до родов, при лечении женщин препаратом Ретровир.
У детей наблюдалось снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает в течение 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир. Долгосрочные последствия применения препарата Ретровир во время беременности для плода и у новорожденных неизвестны.
При приеме зидовудина сообщались случаи развития молочнокислого ацидоза, обычно связанного с гепатомегалией и жировой дистрофией печени (см. «Особые указания»).
Пациентам, принимающих Ретровир, следует контролировать на признаки развития липоатрофии.
Лечение зидовудином связывают с потерей подкожной жировой ткани, которая является наиболее выраженной на лице, конечностях и ягодицах. При обнаружении развития липоатрофии, лечение Ретровиром следует прекратить (см. «Особые указания»).
При проведении антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела и повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. «Особые указания»).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии (АРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов (см. «Особые указания»).
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов, имеющих поздние стадии ВИЧ-заболевания и/или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения остеонекроза неизвестна (см. «Особые указания»).
Возможно развитие анемии при одновременном назначении препарата зидовудина с рибавирином, в связи с чем таким пациентам данная комбинация не рекомендуется.
Сообщение о предполагаемых побочных действиях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.
Противопоказания
Гиперчувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата
Нейтропения (число нейтрофилов менее 0.75 х 109/ л)
Снижение содержания гемоглобина (менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/ л)
Детский возраст до 3 месяцев и масса тела менее 4 кг
Период лактации
Новорожденные с гипербилирубинемией, требующие лечения, кроме фототерапии, или с уровнем трансаминазы, который в более чем в пять раз превышают верхнее предельно допустимое значение.
С осторожностью: печеночная недостаточность
Лекарственные взаимодействия
Рифампицин: комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48 %±34 %. Следует избегать одновременного приема с рифампицином, так как это может привести к частичной или полной потере эффективности препарата Ретровир.
Ставудин: Зидовудин в комбинации со ставудином обладает антагонистической активностью в условиях in vitro. Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудином следует избегать.
Пробеницид: пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106% (в диапазоне от 100 до 170%). Пациентов, получающих оба препарата, следует тщательно контролировать на предмет развития гематологической токсичности.
Ламивудин: наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин: снижает концентрацию фенитоина в крови (наблюдался единичный случай повышения концентрации фенитоина), что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с препаратом Ретровир.
Атоваквон: зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит 5"-глюкуронид (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.
При введении вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона, одновременно с зидовудином, наблюдалось повышение AUC и соответствующее снижение его клиренса.
При введении зидовудина одновременно с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет потенциальной токсичности зидовудина, поскольку доступны только ограниченные данные и клиническая важность этих результатов неясна.
Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с препаратом Ретровир в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и препарата Ретровир не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ. Это особенно важно у пациентов с анемией в анамнезе на фоне лечения зидовудином.
Кларитромицин: таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.
Другие: такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.
Особые указания
Доказано, что эффективное подавление вируса при помощи антиретровирусной терапии значительно снижает риск заражения половым путем, однако остаточный риск не исключается. Меры предосторожности в отношении предотвращения заражения предпринимаются в соответствии с национальными рекомендациями.
Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции и у пациентов, принимающих Ретровир или проходящих любую другую антиретровирусную терапию, сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и и другие осложнения ВИЧ-инфекции.
Побочные реакции со стороны крови
Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения препарата Ретровир, но иногда может развиться раньше); нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир, но иногда возникает раньше); лейкопения (обычно на фоне нейтропении) может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.
Следует тщательно контролировать показатели крови.
Во время приема препарата Ретровир у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. Анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4.65-5.59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0.75x109/л -1.0x109/л, суточная доза препарата Ретровир должна быть уменьшена до восстановления показателей крови, или Ретровир отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Ретровир в сниженной дозировке может быть назначен повторно. Пациенты с выраженной анемией, несмотря на снижение дозы препарата Ретровир, нуждаются в переливании крови.
Молочнокислый ацидоз
При применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов были зарегистрированы случаи молочнокислого ацидоза, обычно связанного с гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Ранними симптомами (симптоматическая гиперлактатемия) развития молочнокислого ацидоза могут быть симптомы связанные с пищеварительной системой (тошнота, рвота и боли в животе), общая слабость, потеря аппетита, потеря веса, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе тахипноэ).
Молочнокислый ацидоз имеет высокий уровень смертности и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.
Молочнокислый ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессивной гепатомегалии или быстро повышающихся уровней аминотрансферазы.
С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов пациенту (в частности, полным женщинам) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска, связанными с заболеваниями печени и жировой дистрофией печени (в том числе некоторые лекарственные препараты и алкоголь). В особую группу риска входят пациенты с сочетанной инфекцией гепатита С и принимающие лечение альфа-интерфероном и рибавирином.
Пациенты группы повышенного риска должны находиться под тщательным наблюдением.
Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия нуклеозидных и нуклеотидных аналогов.
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут влиять на функцию митохондрий в различной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых внутриутробно и/или постнатально воздействию нуклеозидных аналогов; эти случаи преимущественно касались схем лечения, включающих зидовудин. Основными сообщаемыми неблагоприятными реакциями были гематологические расстройства (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Часто эти реакции носят транзиторный характер. Сообщалось о небольшом числе неврологических расстройств с поздним началом (гипертония, конвульсии, ненормальное поведение). Являются ли неврологические расстройства преходящими или носят постоянный характер, в настоящее время неизвестно. Возможность наличия данных явлений следует рассматривать у каждого младенца, подвергнутого внутриутробному воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, при наличии у него тяжелых клинических признаков неизвестной этиологии, в частности, неврологических нарушений. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Липодистрофия
Лечение зидовудином связывают с потерей подкожного жира, что в свою очередь связано с митохондриальной токсичностью. Частота возникновения и тяжесть липоатрофии связана с кумулятивным действием. Такая потеря жира, которая является наиболее заметной на лице, конечностях и ягодицах, не может быть обратимой при переходе на свободный режим зидовудина. Пациентам следует регулярно проводить проверки на наличие признаков липоатрофии во время терапии с зидовудином и зидовудин-содержащими препаратами (Комбивир и Тризивир®). В случае если есть подозрение на развитие липоатрофии, необходимо рассмотреть альтернативное лечение.
Масса тела и параметры метаболизма
При проведении антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением заболевания и образом жизни. Так для липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния терапии, в то время как для увеличения массы тела нет никаких убедительных доказательств связи с каким-либо конкретным лечением. Для контроля концентрации липидов и глюкозы в крови следует обратиться к руководствам по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны корректироваться как принято в клинической практике
Пациенты с нарушением функции печени
Клиренс зидовудина у пациентов с незначительными нарушениями печени без цирроза аналогичен клиренсу креатинина, который наблюдается у здоровых людей, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с умеренной и тяжелой болезнью печени предоставить специальные рекомендации по дозировке невозможно, что обусловлено неоднородным воздействием зидовудина. Следовательно введение зидовудина в данной группе пациентов не рекомендуется.
Пациенты, страдающие хроническим гепатитом В или гепатитом С, проходящие лечение при помощи комбинированной антиретровирусной терапии, относятся к группе повышенного риска развития серьезных и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени. В случае одновременного антивирусного лечения гепатита В или гепатита С, просьба также ознакомиться с соответствующей информацией о данных медицинских препаратах.
У пациентов с предшествующим нарушением функции печени, в том числе хроническим активным гепатитом, чаще наблюдают нарушение показателей функции печени в процессе проведения комбинированной антиретровирусной терапии и такие пациенты подлежат наблюдению в соответствии со стандартной практикой. В случае обнаружения признаков прогрессирующего заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть возможность прекращения или отмены лечения.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии (АРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне реактивации иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло проявиться через много месяцев после начала терапии.
Следует предупредить пациентов о необходимости соблюдать осторожность при одновременном самостоятельном приеме лекарственных препаратов. Не рекомендуются применение препарата Ретровир пациентам, имеющим редкие врожденные проблемы непереносимости фруктозы.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов, имеющих поздние стадии ВИЧ-заболевания и/или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают ломоту и боль в суставах, тугоподвижность суставов и трудности при движении.
Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом С
Возможно развитие анемии при одновременном назначении препарата зидовудина с рибавирином и альфа-интерфероном, в связи с чем таким пациентам данная комбинация не рекомендуется.
Беременность и период лактации
Фертильность
Зидовудин не ухудшал репродуктивную функцию у самцов и самок крыс, которым перорально вводили дозы на уровне до 450 мг/кг/сутки. Нет данных о влиянии Ретровира на женскую репродуктивную функцию у человека. При введении Ретровира мужчинам, не наблюдалось изменение количества, строения или подвижности сперматозоидов.
Беременность
Как правило, решая использовать антиретровирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции беременных женщин и, следовательно для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.
В частности, использование беременными женщинами зидовудина с последующим лечением новорожденных снизило передачу ВИЧ от матери к ребенку. Большое количество данных по беременным женщинам, принимающим ламивудин и зидовудин, не показали риск развития внутриутробных дефектов (более 3000 результатов применения с первого триместра по каждому препарату, из которых свыше 3000 результатов включают прием как ламивудина, так и зидовудина). На основании упомянутых данных мальформативный риск у людей маловероятен.
При проведении исследований зидовудина на животных, наблюдалось токсическое воздействие зидовудина на репродуктивную функцию.
Действующие вещества, входящие в состав лекарственного препарата Ретровир, могут оказывать ингибирующее действие на репликацию ДНК клеток. При проведении исследований на животных был выявлен один случай внутриутробного канцерогенного воздействия зидовудина. Клиническая значимость таких показателей является не установленной. У людей наблюдалось проникновение зидовудина сквозь плацентарный барьер.
Митохондриальная дисфункция
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали in vitro и in vivo способность вызывать митохондриальные нарушения различной степени поражения. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозида в период внутриутробного развития и/или в послеродовой период.
Лактация
После введения однократной дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам, средняя концентрация зидовудина была одинаковой в материнском молоке и сыворотке.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду
Применение препарата Ретровир после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Было выявлено незначительное и преходящее повышение уровня молочной кислоты в сыворотке плода, что может быть вызвано митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение данного факта неизвестно. Также существуют данные о возникновении задержки в развитии, развитии судорог и других неврологических нарушений в очень редких случаях у детей, матери которых принимали препарат Ретровир, однако, прямой взаимосвязи между приемом препарата и данными патологиями не выявлено. Полученные данные не влияют на рекомендации применения препарата Ретровир для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Отдаленные последствия применения препарат Ретровир у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния, о чем беременные женщины должны быть обязательно проинформированы.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Влияние препарат Ретровир на способность управлять автомобилем и другими механизмами не изучалось. Однако, неблагоприятное влияние на эти способности маловероятны. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем и другими механизмами следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приеме препарата Ретровир.
Передозировка
Симптомы: специфических симптомов или признаков при передозировке препаратом Ретровир выявлено не было, за исключением установленных побочных реакций: усталость, головная боль, рвота и редкие изменения со стороны показателей крови.
Было зарегистрировано 16-кратное увеличение уровня зидовудина в плазме по сравнению с терапевтическими концентрациями, что не сопровождалось какими-либо клиническими, биохимическими или гематологическими последствиями.
Лечение: наблюдение пациента на предмет развития признаков интоксикации и симптоматическая поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитональный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.
Форма выпуска и упаковка
Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл.
По 200 мл препарата помещают в стеклянный флакон из желтого стекла.
По 1 флакону вместе с дозирующим шприцем объемом 1, 5 или 10 мл, адаптером и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.
Владелец регистрационного удостоверения
ViiV Healthcare ULC, Канада
(8455 Route Transcanadienne, Montreal, Quebec, Canada, H4S 1Z1)
